人乳头瘤病毒感染相关皮肤肿瘤的研究进展

（中国医科大学附属第一医院皮肤科）

·综述·

人乳头瘤病毒感染相关皮肤肿瘤的研究进展

高兴华，杨阳

（中国医科大学附属第一医院皮肤科）

人乳头瘤病毒；皮肤；肿瘤

高兴华，长江学者特聘教授、博士生导师，中国医科大学附属第一医院副院长、国家重点学科皮肤科主任、教育部创新团队带头人。兼任教育部科学技术委员会学部委员，中华医学会皮肤性病学分会副主任委员，国际皮肤科学会常务理事，国际美容皮肤学会副会长，Journal of Applied Cosmetology副主编、International Journal of Dermatology编委、《临床皮肤科杂志》副主编、《中国皮肤性病学杂志》副主编。发表学术文章170余篇，包括SCI杂志论文90余篇，获国内专利5项，国际专利1项；获中华医学科技一等奖1项、辽宁省科技进步奖一等奖2项，日本武藤优秀论文奖1项；主编、副主编或参编专业著作18部，主编、参编英文专著4部。

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一类常见的感染皮肤和黏膜组织的DNA病毒，迄今已发现170多种亚型［1］。角质形成细胞是表皮的主要构成细胞，占表皮细胞总数的80%以上，现已公认皮肤的角质形成细胞是HPV的天然宿主。无论哪一型别的HPV均具有促角质形成细胞增殖、引起皮肤和黏膜异常增生的能力［2］。在病毒与肿瘤关系的研究中，HPV与人类肿瘤的关系阐述最为明确。目前认为HPV可能与大约5%的人类恶性肿瘤相关［3］。近年来，随着人们生活习惯、环境因素的改变，器官移植技术发展以及大量免疫抑制剂的应用，皮肤肿瘤的发病率逐年增高，而HPV与非黑素细胞性皮肤肿瘤的关系最为密切。因此，与HPV感染相关的皮肤肿瘤应该引起皮肤科医师以及其他相关学科的足够重视。现将HPV感染与皮肤肿瘤的关系及相关致病因素做一综述。

一、HPV分型及相关肿瘤

HPV分型主要依赖于编码病毒衣壳蛋白的核苷酸序列，不同种属间的同源性低于60%，同一种属不同亚型间同源性仅为60%～70%。按照HPV生物学行为不同可分为高危型和低危型2大类。高危型HPV主要引起肛门生殖道恶性肿瘤，而低危型则主要与许多皮肤黏膜的良性增殖性损害有关［2，3］。按照种属不同HPV又可分为16个属，其中5个属与人类相关，最常见的为α和β属（表1）。按照侵犯部位不同，HPV又可分为皮肤型及黏膜型，皮肤型主要由β-HPV感染引起，与其有关的疾病主要包括皮肤疣、日光性角化病［4］、非黑素细胞性皮肤肿瘤（nonmelanocytic skin carcinomas，NMSCs）和角化棘皮瘤（keratoacanthoma，KA）［5］等；黏膜型则主要与α-HPV有关，是宫颈癌和尖锐湿疣等疾病的主要病因。

表1 人乳头瘤病毒种属特征Tab.1 Characteristics and specific genera of human papillomavirus

1、皮肤型HPV与NMSCs

NMSCs包括鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）等，与其发生的相关危险因素主要有UV照射、年龄、肤色以及免疫的抑制。越来越多的证据显示，皮肤型HPV很可能也是一种非常重要的致病因素［6～8］。研究表明，普通人群中SCC的HPV检出率约为37%～48%，而接受器官移植患者可高达75%，高于正常人群［9，10］。移植术后15年者约90%相继发生NMSCs，最常见为SCC，是普通人群发生率的250倍，且90%与HPV相关［11］。疣状表皮发育不良患者易感染β-HPV，多表现为大片融合性扁平疣，约30%的光暴露处皮损发展成为SCC［12］。在研究小鼠模型的体内实验中发现，接受相同剂量UV照射后，转染HPV38E6/E7组小鼠出现SCC及日光性角化病样皮损，而对照组未发现类似表现［13］。体外实验同样发现，感染β-HPV后可显著抑制UV诱导的细胞凋亡，促进肿瘤发生［14］。可见免疫抑制能加重HPV感染，影响疾病预后及转归，HPV感染又可加重UV所诱发的DNA损伤，阻碍自身的修复，促进肿瘤的发生。在SCC中，主要检出HPV1/2/5/8/12/17，而癌前病变日光性角化病中HPV8/38型检出率较高。

BCC与HPV的关系不甚明确，尚存在一些争议。部分学者通过检测HPV血清学反应或皮损处病毒DNA，指出β-HPV在BCC发病过程中扮演重要角色，且随着年龄增高感染率也随之增加，但未发现HPV与UV存在关联［15，16］。相反，Iannacone等［17］同时检测皮损中DNA及HPV血清学反应，发现血清学反应阳性率远高于HPV DNA的检出率，提出血清学检测HPV的不准确性及HPV与BCC无直接相关性的观点［18］。HPV为何在SCC和BCC存在致病性的差异尚不明确。现有资料提示，HPV生物学行为易导致受感染的角质形成细胞发展为SCC，而非BCC。

KA是一种罕见的，具有生长迅速及浸润表现的皮肤良性肿瘤，细胞形态呈不典型性，可自行消退。皮肤型HPV在KA中检出率约50%，尚未发现哪种类型HPV占主导地位［19］。HPV在KA中的作用并不明确，是KA发病的诱因还是影响疾病预后及转归的危险因素，需要进一步研究。

2、黏膜型HPV与宫颈癌

黏膜型HPV感染虽无性别差异，但临床表现却与性别相关。男性感染后以良性的疣类疾病表现为主，如尖锐湿疣等，尽管多为良性损害，但反复发作，严重影响工作、生活，危害较大。而女性感染病毒后除表现为疣类损害外，甚至可引起宫颈癌。98%以上的宫颈癌患者可检测到HPV的存在，现已明确HPV是引起宫颈癌及癌前病变的主要因素。尽管HPV感染率较高，但多数感染可在一定时间后自行消退，并不引起宫颈细胞形态和生物学行为的改变。持续的HPV感染、宿主免疫功能的下降以及不正确的生活习惯是宫颈癌发生的危险因素。目前，宫颈部位HPV筛查及注射相关疫苗，已成为临床上广泛开展的检查及预防宫颈癌的重要手段。

黏膜型HPV除参与宫颈癌的发病外，在皮肤SCC中也有该型的报导，约30%SCC中可检测到黏膜型HPV，以HPV18/11/6混合感染为主，而正常人群只占11.6%［20］。

二、HPV结构与致病机理

人类对HPV与肿瘤关系的研究已有30余年，近年来针对HPV致病机理的探索大大提高了人类对肿瘤发生机制的理解。尽管如此，对于该病毒是如何进入人体内，同样一种病毒为何既可呈潜伏感染，又可表现为良性增生，甚至癌变等问题仍然尚不清楚。因此，对HPV致病机理及其防治的研究一直是近年来研究的热点。

1、HPV结构

HPV基因组包括3个区域：早期开放阅读框、晚期编码区和非编码的上游调节区。早期（Early，E）

编码区包括早期基因E1～E8，是病毒免疫逃逸的主要基因，也是病毒复制和细胞转化的必需信息，其中E6、E7是最主要的转化基因，负责编码诱导宿主细胞增殖的蛋白，而其他的早期基因则主要是调节基因；晚期（Late，L）编码区含晚期基因L1和L2，仅表达于分化的角质形成细胞中，编码病毒的结构蛋白。

2、HPV致病机制

正常情况下，人类细胞在体外生长一定时间后即停止分裂，进入衰老阶段。HPV感染细胞后通常是以游离于宿主基因的模式存在于细胞中，整合至宿主基因后病毒不可再复制，但正因为这种整合导致早期基因蛋白的大量表达，促进细胞的转化，诱导癌症发生［21］。高危型HPV E6能永生化人类乳腺上皮细胞，也能与E7协同永生化原代人角质形成细胞。低危型HPV E6虽也能与高危型E7协同永生化原代人角质形成细胞，但作用明显弱于高危型。目前认为HPV E6、E7蛋白主要是分别通过抑制P53、PRb引起细胞分化异常，尤其是HPV E6对P53的作用是高危型HPV增殖感染的关键环节［22］。除P53、PRb之外，HPV E6/E7还可以与许多细胞蛋白相互作用，如通过抑制宿主PDZ蛋白家族的活性以及增强端粒酶的活性等致癌［23］。对于低危型或皮肤型的HPV的生物学研究相对较少，低危型HPV E6虽也能在体外与P53结合，但尚未观察到对其降解作用，故在肿瘤发病中的意义并不清楚。近年来皮肤型HPV，尤其是HPV38，得到大家关注。功能学研究揭示，HPV38 E6、E7蛋白具有与黏膜型HPV相似的功能，不仅参与调节细胞周期和凋亡，同时在细胞转化、衰老和伤口愈合方面也发挥作用［24～28］。然而两者之间诱导肿瘤发生的机制并不相同。黏膜型HPV主要在肿瘤的发生及发展过程中发挥重要作用，而皮肤型HPV则主要在肿瘤早期起作用。在正常细胞中，UV照射诱导的DNA损伤可反应性激活机体的防御或修复机制，降低细胞损伤及癌变的可能。然而，在皮肤型HPV E6和E7存在的情况下，能够削弱细胞自身防御反应，促进细胞增殖及病毒DNA的复制。与此同时，又可使UV诱导的损伤DNA聚集，引起细胞的恶性转化［29］。现在普遍认为，持续的HPV感染、紫外线等环境致癌因素的暴露和P53的突变之间的协同作用可能是某些HPV相关皮肤肿瘤发生的基础。

三、HPV相关治疗

感染HPV至发展为宫颈癌需要15～20年的时间，因此该段时间也被称为积极治疗的黄金时间。目前，虽然针对HPV6/11/16/18型的预防疫苗已于2006年问世并取得了伟大成就，使高危型HPV导致的宫颈癌成为第一个有可能被预防的癌症［23］。但是疫苗的接种不仅可引起注射部位的疼痛、过敏及晕厥反应，而且有严格的年龄限制，也不适用于妊娠期妇女［30］。同时，对已有的感染无效，对患宫颈癌或癌前病变的患者起不到治疗作用，对大多类型的感染，尤其是皮肤型HPV，没有预防作用。随着HPV致病机制研究的不断深入，一些针对特殊类型HPV致病的关键环节有望成为新的治疗靶点。

四、结语

HPV广泛存在于自然界，在人群中具有很高的感染率。大量的研究表明，即使非常温和的刮擦所得到的标本，也能发现健康成人和儿童的正常皮肤中存在很多不同型别的HPV［31］。尽管HPV与NMSCs存在密切关联，但是否有HPV感染以及感染的类型并不是唯一的致病因素，其他因素如免疫、遗传、细胞及环境等都可能会影响HPV感染的预后和转归。因此，对HPV致病机理及其防治的研究将是今后的重点。

本文得到了卫生公益性行业科研专项项目（201202013）支持。

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（编辑 王又冬）

human papillomavirus；skin；carcinoma

ASystematic Review ofHuman Papillomavirus Related Cutaneous Tumor

R739.5

A

0258-4646（2014）02-0097-04