急性脑梗死溶栓后出血性转换的影响因素分析

李凤鹏，周中和，王而强，张子非，郝维军，邢大江，韩雅玲，陈会生

急性脑梗死溶栓后出血性转换的影响因素分析

李凤鹏，周中和，王而强，张子非，郝维军，邢大江，韩雅玲，陈会生

目的探讨急性脑梗死溶栓后出血性转换(hemorrhagic transformation，HT)的影响因素。方法 对2012年3月—2013年5月收治的43例急性脑梗死患者溶栓后24～48 h复查头CT，根据有无脑出血分为无HT组和HT组。对两组性别、高血压病、糖尿病、房颤、脑白质疏松、年龄、溶栓前美国国立卫生院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)评分、溶栓前收缩压、溶栓前舒张压和溶栓前血糖10项可能影响溶栓后HT的因素进行Logistic回归分析。结果 本组溶栓后HT发生率为16.28%，房颤是影响急性脑梗死溶栓后HT的危险因素(OR=15.50;95%CI:2．34，102．85;P=0．005)。结论 对伴发房颤的急性脑梗死患者进行溶栓发生HT的风险增高。

脑梗死;溶栓;出血性转换;心房颤动

急性脑梗死溶栓是被各国指南推荐的治疗方法，然而，对于出血性转换(hemorrhagic transformation，HT)的担忧，限制了其在临床的应用［1］。本研究回顾性分析了我院43例急性脑梗死溶栓的临床资料，对HT的相关影响因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择沈阳军区总医院神经内科2012年3月—2013年5月收治的急性脑梗死溶栓者43例，均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的脑梗死诊断标准［2］。其中男32例，女11例。入选标准:年龄18～80岁;发病6 h内;脑功能损害体征持续存在＞1 h，且比较严重，美国国立卫生院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)评分≥4分;脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变;患者或家属签署知情同意书。排除标准:既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血;近3个月有颅脑创伤史;近3周内有胃肠或泌尿系统出血史;近2周内有大的外科手术史;近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺史;近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧性小腔隙梗死未遗留神经功能体征;严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病;体检发现有活动性出血或创伤(如骨折)的证据;已口服抗凝药，且国际标准化比率(international normalized ratio，INR)＞1．5;48 h内接受过肝素治疗且活化部分凝血激酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)超出正常范围;血小板计数 ＜10 ×109/L;血糖 ＜2．7 mmol/L;收缩压 ＞180 mmHg，或舒张压 ＞100 mmHg;妊娠;不合作［3］。

1.2 溶栓方法 发病时间＜4．5 h的34例给予重组织型纤溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA，勃林格殷格翰，批号:S20110052)0．9 mg/kg，最大剂量≤90 mg，其中10%静脉推注，余90%在60 min内静脉滴入。发病时间4．5～6 h的9例给予尿激酶(南京南大药业有限责任公司，批号:H10920040)150万单位，30 min内静脉滴入。

1.3 分组方法 溶栓后24～48 h复查头CT，根据有无脑出血分为无HT组和HT组。HT按照欧洲急性卒中协作研究Ⅰ(European Cooperative Acute Stroke StudyⅠ，ECASSⅠ)标准分为出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和脑实质血肿(parenchymal hematoma，PH)。HI分为点状出血(HI-1)和片状出血(HI-2);PH分为梗死灶内血肿≤30%伴轻度占位效应(PH-1)和梗死灶内血肿＞30%伴严重占位效应，或梗死区以外的血肿(PH-2)［4］。

1.4 影响HT的因素 选取性别、高血压病、糖尿病、房颤、脑白质疏松、年龄、溶栓前NIHSS评分、溶栓前收缩压、溶栓前舒张压和溶栓前血糖10项可能影响溶栓后HT的因素进行分析。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13．0对数据进行统计分析。计量资料采用中位数和范围表示，计数资料用率(%)表示，用二分类 Logistic回归分析中Backward:Wald(基于Wald统计量的后退法)，分析影响溶栓治疗后影响HT的因素。以有无HT为因变量，以10项可能影响HT的因素为自变量，以P＞0．1为剔除变量的标准，α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 分型 本研究中按TOAST分型，大动脉粥样硬化 29例(67.44%)，心源性栓塞 10例(23.26%)，小动脉闭塞4例(9.30%)。颈内动脉供血区域脑梗死36例(83.72%)，椎基底动脉供血区域脑梗死7例(16.28%)。溶栓后 HT 7例(16.28%)，其中 HI-1、HI-2和 PH-2各 2例，PH-1有1例。

2.2 转归 HI-1和HI-2各2例住院期间NIHSS评分改善，短期临床预后好，1例PH-1和2例PH-2因大面积脑梗死合并脑血肿引起脑疝导致死亡。

2.3 溶栓后HT的影响因素 溶栓后HT的影响因素见表1。

表1 急性脑梗死溶栓后出血转换的影响因素

2.4 Logistic回归分析 二分类Logistic回归分析结果显示，10项影响因素中仅房颤纳入模型中，提示房颤是影响急性脑梗死患者溶栓后HT的危险因素(OR 值为 15．50;95%CI为 2．34，102．85;P=0.005)。

3 讨论

HT是急性脑梗死溶栓后的常见并发症，各研究报道的发生率差异很大［5-7］。有研究报道在发病6 h内使用尿激酶溶栓，HT发生率为8．56%［8］;ECASSⅢ研究报道，在发病3.0～4．5 h内使用rt-PA溶栓，HT发生率为27．00%［9］。本研究结果显示，HT发生率为16．28%。HT发生率差异与各研究中心选取的样本量大小、纳入标准、排除标准、发病到溶栓时间、溶栓药物以及溶栓后复查头CT的时间等因素均有关系［8-10］。

有研究报道，HT与血管闭塞的持续时间、延迟再通、脑梗死的严重程度、脑组织缺血持续时间以及血糖等因素有关［11］。本研究中HI-1与HI-2各2例短期临床预后较好，与既往研究相一致［12］。PH-1被认为可能会加重病情，本研究中1例PH-1死亡，提示PH-1临床预后不良，与既往研究结果一致［11］。PH-2是HT最严重的类型，往往会加重患者病情，本研究中2例PH-2均死亡，与ECASSⅠ和ECASSⅡ试验结果一致［4，13］。我们发现，溶栓后 HT 患者的短期临床预后与出血量有关，HI短期临床预后好，PH短期临床预后差。其原因可能与血管再通时间有关，血管再通时间越长，越容易发生HT，出血量也越大;HI提示血管早期再通(＜6 h)，而PH提示血管延迟再通(＞6 h)［12］。

本研究结果显示，房颤是影响急性脑梗死患者溶栓后HT的危险因素。Saposnik等［14］研究结果也显示，房颤患者急性脑梗死溶栓后发生HT的风险较无房颤患者高。其原因可能为:①房颤患者脱落的栓子成分比较复杂，一方面是陈旧的机化栓子，脱落后到达颅内动脉，不易被溶栓药物溶解［15］;另一方面，脱落的栓子可能含有新鲜的血凝块，从理论方面较易被溶栓药物溶解［16］。②溶栓药物到达栓子部位后，其中新鲜的血凝块较易被溶解，陈旧的机化栓子不易被溶解，从而导致血管再通时间延长，发生HT［17］。然而，NINDS 试验、ECASS Ⅲ试验和 IST3试验均未发现房颤患者急性脑梗死溶栓后HT发生率与无房颤患者比较有统计学差异［11］。不同临床试验关于房颤是否增加急性脑梗死溶栓后HT的发生风险报道不一，可能的原因为这些临床试验未对房颤进行区分。持续性房颤脱落栓子中含陈旧机化栓子成分多，而阵发性房颤脱落栓子中含新鲜血凝块较多，即溶栓药物对于持续性房颤血管再通时间可能长于阵发性房颤，因此持续性房颤患者发生急性脑梗死溶栓后较易引起HT［17］。

［1］ Fuentes B，Martinez Sanchez P，Alonso de Lecinana M，et al．Diabetes and previous stroke:hazards for intravenous thrombolysis?［J］．Eur J Neurol，2012，19(4):587-593．

［2］ 中华神经科学会．各类脑血管疾病诊断要点［J］．中华神经科杂志，1996，29(16):379-380．

［3］ 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组．中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010［J］．中华神经科杂志，2010，43(2):146-153．

［4］ FiorelliM，Bastianello S，von Kummer R，etal．Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct:relationships with early clinical deterioration and 3-month outcome in the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅰ (ECASS Ⅰ)cohort［J］．Stroke，1999，30(11):2280-2284．

［5］ 张雷，陈强，宋铁鹰，等．早期选择性动脉内溶栓治疗急性缺血性脑卒中［J］．临床荟萃，2007，22(10):716-717．

［6］ 姚东陂，张锦丽，王红欣．脑梗死的治疗现状及研究进展［J］．解放军医药杂志，2012，24(12):55-59．

［7］ 曹红元，石倩千，陈东万，等．动静脉联合溶栓与静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的对比研究［J］．解放军医药杂志，2014，26(3):43-47．

［8］ 国家“九五”攻关课题协作组．急性脑梗死(6h以内)溶栓治疗［J］．中风与神经疾病杂志，2001，18(5):259-261．

［9］ Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al．Thrombolysis with alteplase 3 to 4．5 hours after acute ischemic stroke［J］．N Engl JMed，2008，359(13):1317-1329．

［10］ Strbian D，Engelter S，Michel P，et al．Symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis:the SEDAN score［J］．Ann Neurol，2012，71(5):634-641．

［11］Bivard A，Lin L，Parsonsb MW．Review of stroke thrombolytics［J］．JStroke，2013，15(2):90-98．

［12］ Nardi K，Leys D，EusebiP，etal．Influence of lipid profiles on the risk of hemorrhagic transformation after ischemic stroke:systemactc review［J］．Cerebrovasc Dis Extra，2011，1(1):130-140．

［13］Kunte H，Busch M A，Trostdorf K，et al．Hemorrhagic transformation of ischemic stroke in diabetics on sulfonylureas［J］．Ann Neurol，2012，72(5):799-806．

［14］Saposnik G，Gladstone D，Raptis R，et al．Atrial fibrillation in ischemic stroke predicting response to thrombolysis and clinnical outcomes［J］．Stroke，2013，44(1):99-104．

［15］Kimura K，Shibazaki K，Iguchi Y，et al．The combination of elevated BNP and AF as a predictor of no early recanalization after IV-t-PA in acute ischemic stroke［J］．J Neurol Sci，2010，290(1-2):37-40．

［16］ Frank B，Fulton R，Weimar C，et al．Impact of atrial fibrillation on outcome in thrombolyzed patients with stroke:evidence from the Virtual International Stroke Trials Archive(VISTA)［J］．Stroke，2012，43(7):1872-1877．

［17］Naess H，Waje Andreassen U，Thomassen L．Persistent atrial fibrillation is associated with worse prognosis than paroxysmal atrial fibrillation in acute cerebral infarction［J］．ISRN Cardiol，2012(2012):650915．

Influential Factors of Hemorrhagic Transformation after Thrombolysis in Patientswith Acute Cerebral Infarction

LIFeng-penga，ZHOU Zhong-hea，WANG Er-qianga，ZHANG Zi-feia，HAO Wei-juna，XING Da-jianga，HAN Yalingb，CHEN Hui-shenga(General Hospital of Shengyang Military Area Command，a．Department of Neurology，b．Department of Vasculocardiology，Shenyang 110840，China)

ObjectiveTo explore the influential factors related to hemorrhagic transformation(HT)after thrombolysis in patientswith acute cerebral infarction．MethodsHead CTwas double checked in 43 patientswith acute cerebral infarction within 24－48 h after thrombolysis during March 2012 and May 2013，and the patientswere divided into non-HT group and HT group according to CT results．The possible influential factors of HT by gender，hypertension history，and history of diabetesmellitus，fibrillation atrial，leukoareosis，age，the scores of national institute of health stroke scale(NIHSS)，systolic pressure，diastolic pressure and serum glucose before thrombolysis in the two groups were performed through logistic regression analysis．ResultsThe incidence rate of HT after thrombolysiswas16.28%．Fibrillation atrial was the risk factor，which could influence HT after thrombolysis in patients with acute cerebral infarction(OR=15．50;95%CI:2．34，102．85;P=0．005)．ConclusionPatientswith acute cerebral infarction complicated by fibrillation atrial have a higher risk factor of HT．

Brain infarction;Thrombolysis;Hemorrhagic transformation;Atrial fibrillation

R743．33

A

2095-140X(2014)04-0011-03

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．004

科技部重大新药创制创新药物研究开放技术平台建设(2012ZX0903016-002)

110840沈阳，沈阳军区总医院神经内科(李凤鹏、周中和、王而强、张子非、郝维军、邢大江、陈会生);心血管内科(韩雅玲)

陈会生，E-mail:chszh@aliyun．com;韩雅玲，E-mail:hanyaling@263．net

2013-11-18 修回时间:2013-12-15)

·论著·