危重型肾综合征出血热患者肾脏替代治疗的应用

杜 虹，李 璟，王平忠，白雪帆

危重型肾综合征出血热患者肾脏替代治疗的应用

杜 虹，李 璟，王平忠，白雪帆

目的观察危重型肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)患者肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)的疗效及在急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)不同时期开展RRT对机体预后的影响。方法 对我中心2008年1月—2012年8月住院的77例危重型HFRS的临床资料进行回顾性分析。结果 保守治疗组患者的住院病死率高于RRT组(P＜0．05)。AKI早期组患者的住院病死率、难治性休克发生率、机械通气率和血管活性药物使用率均高于晚期组(P＜0．05)。死亡患者急性期血清肌酐低于存活患者，白细胞计数和血浆乳酸水平高于存活患者，心力衰竭、ARDS、消化道出血和脑病发生率高于存活患者，AKI 3期发生率低于存活患者(P＜0.05)。结论 RRT是救治危重型HFRS的重要支持手段，但不能单纯依靠AKI程度确定行RRT的最佳治疗时机，在行RRT前需对患者病情进行系统全面的评估。

肾脏替代治疗;肾综合征出血热;急性肾损伤

肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由汉坦病毒传播的一种急性传染病［1-2］。中国是HFRS的重灾区，据报道平均每年新发病例有30 000～50 000例，占全球总数的90%以上［3-4］。血浆渗漏是HFRS的主要病理生理学特征，表现为急性血小板减少、血管完整性的破坏和通透性增加，进而导致出血、低血压和急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)［5］。典型的 HFRS 患者有五期经过:发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期［6］。一些重症患者病程中发热、低血压和少尿可以重叠，易合并急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、脑病、进展性非心源性肺水肿、弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)和多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，若不积极救治，病死率会大幅升高。肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)是合并 AKI的脓毒症患者重要的支持治疗手段。连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)已成为重症监测单元(intensive care unit，ICU)中血流动力学不稳定的脓毒症患者治疗的首选［7-8］。目前，合并AKI的脓毒症患者RRT的最佳时机尚不清楚，针对危重HFRS患者RRT的应用研究在国内外也鲜有报道。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我中心2008年1月—2012年8月住院期间386例典型HFRS患者的相关临床数据。出血热IgM和IgG特异性抗体检测均为阳性;剔除患有其他肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、血液性疾病、自身免疫性疾病、病毒性肝炎及非典型HFRS患者。参照HFRS的临床分型标准［9］，将患者分为轻、中、重及危重型。本研究中将HFRS急性期界定为发热、低血压休克和少尿期;重叠期界定为发热、低血压与少尿重叠。最终有77例危重型患者符合上述标准并纳入本研究。

1.2 RRT 目前主要有两种RRT模式在我中心广泛开展:CRRT和间断性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)。参照 ICU中的血液净化指南［10］，对血流动力学不稳定，伴有多脏器损伤、ARDS、肺水肿、严重电解质紊乱、脑病和 AKI的危重型HFRS患者首选CRRT;对血流动力学稳定，潜在并发症少的危重HFRS患者开展IHD治疗。在实际治疗过程中，有部分危重患者因受入院时疾病严重性、患者及家属治疗的主观意愿(在治疗知情同意书上签字)、经济因素等多方面影响，未能行RRT，仅给予保守治疗(即一般对症支持治疗)。基于此，我们将纳入本研究的77例危重型患者分为RRT组和保守治疗组。参照国际急性肾损伤网络组织(acute kidney injury network，AKIN)制定的AKI分期标准［11］(表 1)，根据 RRT 组初始治疗时AKI程度，我们进一步将RRT组分为AKI早期组(AKI 1期+2期)和AKI晚期组(3期)。

表1 国际急性肾损伤网络组织制定的急性肾损伤分期标准

1.2.1 CRRT:CRRT患者均行股静脉双腔导管置管。导管的平均留置时间为12 d。所有CRRT患者使用PRISMA持续性血液净化仪。血滤器:AN69;体外环路:M100。置换液配制均使用Port处方，碳酸氢盐缓冲置换液与其他液体分别输入。大部分患者急性期时行昼夜CRRT(24 h)，尤其针对在病程中出现重叠期的患者。模式均为持续性静－静脉血液透析滤过(continuous venous-venous hemodiafiltration，CVVHDF)，置换率为25 ～35 ml/(kg·h)，滤器及环路每24 h更换1次。为防止管道凝血，滤器及环路均应用普通肝素预充;对无明显出血倾向的患者，肝素首剂量为5～10 U/kg，维持量为5～10 U/(kg·h);对有明显出血倾向的患者，行无肝素化并定期冲管。

1.2.2 IHD:IHD患者均行股静脉双腔导管置管，并应用血液透析仪治疗。血滤器:ployflux 17L(Gambro Dialysatoren GmbH)。透析液流速为400～600 ml/min。所有患者应用碳酸氢盐透析液，根据患者病情，行肝素抗凝或无肝素化抗凝，透析4～6 h/次。

1.3 观察指标 观察RRT组(AKI早期组与晚期组)和保守治疗组的住院病死率，纳入患者的人口统计学、流行病学及临床特征，不同预后患者的生化学特征及并发症发生情况。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17．0软件进行数据分析，Excel 2003(Microsoft)作表。计量资料用均数±标准差(±s)表示，行单因素方差分析，正态分布资料应用t检验，非正态分布资料应用非参数Mann-Whitney U检验;计数资料以率(%)表示，应用χ2检验，α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 分组情况 77例危重型患者中，RRT组67例，保守治疗组10例。RRT组患者中，AKI早期组21例，AKI晚期组46例。

2.2 人口统计学、流行病学及临床特征 保守治疗组住院病死率高于RRT组(P＜0．05)。RRT组平均住院时间较保守治疗组长，难治性休克发生率较保守治疗组低(P＜0．05)，见表2。AKI早期组患者住院病死率高于AKI晚期组(P＜0．05);AKI早期组患者难治性休克发生率、机械通气率和血管活性药物使用率均高于晚期组(P＜0．05)，见表3。

2.3 生化学特征及并发症 在77例危重型患者中，死亡患者病程急性期表现为更低的血清肌酐(serum creatinine，Scr)水平(P ＜0．001)，更高的白细胞计数(white blood cell，WBC)和血浆乳酸水平(P＜0．05)，见表4。死亡患者病程急性期表现为更高的心力衰竭、ARDS、消化道出血和脑病发生率，更低的AKI 3期发生率(P＜0．05)，见表5。

表2 77例危重型肾综合征出血热人口统计学、流行病学和临床特征

表3 肾脏替代治疗组危重型肾综合征出血热人口统计学和临床特征

表4 77例危重型肾综合征出血热急性期生化学指标(±s)

表4 77例危重型肾综合征出血热急性期生化学指标(±s)

生化指标 存活(n=46) 死亡(n=31)t P最高白细胞(×109/L)34．51 ±16．05 47．34 ±21．58 2．771 0．007最低血小板(×109/L) 12．15 ±11．02 14．67 ±10．22 0．944 0．349最高血红蛋白(g/L) 172．74 ±22．59 166．17 ±22．19 1．133 0．270最低白蛋白(g/L) 24．14 ±4．78 22．38 ±5．32 1．417 0．161最高血浆乳酸(mmol/L) 3．30 ±1．25 7．28 ±4．18 3．397 0．004最高肌酐(μmol/L)772．60 ±224．41 508．76 ±253．89 4．620 ＜0．001

表5 77例危重型肾综合征出血热急性期相关并发症［例(%)］

3 讨论

近年来，虽然抗病毒和器官支持手段取得了长足进步，但严重脓毒症和脓毒性休克患者的预后仍较差，病死率为40% ～60%［12］。HFRS具有全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的基本临床特征。肾脏是HFRS患者的主要受累器官，其主要病理学改变为急性肾小管间质性肾炎伴有广泛的炎性细胞浸润［13］。

CRRT和IHD是我中心AKI患者的主要治疗模式。对于在血流动力学指导下经液体治疗和应用利尿剂无效的AKI患者应给予实时的RRT［7-8］。对于在ICU的重症患者，CRRT有助于使患者平稳度过血流动力学不稳定期［8，14］。本研究中，我们观察到，保守治疗组患者住院病死率明显高于RRT组，提示RRT是危重HFRS患者的一种重要支持治疗手段，有助于改善患者的预后。CRRT由于具有稳定机体血流动力学，清除炎性因子，减少水负荷和为营养支持提供保障等优点［14-15］，在我中心已作为治疗危重型HFRS患者的首选方案。

目前ICU中合并AKI的脓毒症患者的RRT最佳时机尚无定论，但越来越多的研究证据提示在AKI早期开展RRT将有助于肾脏功能的恢复［16-17］。但在本研究中，我们却观察到行RRT的AKI早期危重HFRS患者的住院病死率反而更高。我们认为，本研究得到的结果是合理准确的，毕竟我们也观察到，AKI早期组患者较晚期组表现为更高的难治性休克发生率、机械通气率和血管活性药物使用率。一般来说，HFRS低血压休克或重叠期多发生于病程第3～7天，一些危重型患者在此阶段给予CRRT是十分必要的，但仍有部分患者因难治性休克、心力衰竭、ARDS、消化道出血和脑病等合并症而死亡，而此时的患者AKI可能尚未达到3期。本研究中，我们还观察到死亡患者急性期时Scr水平更低，WBC、血浆乳酸水平更高，预示着炎症、组织低灌注和缺氧的程度可反映疾病严重性［18］，并一定程度上决定机体致命合并症的发生。当然，一旦患者经过积极治疗平稳渡过此阶段并进入单纯的少尿期，即使AKI的程度会继续加重，但经过RRT的合理干预［14-15］，仅有少数患者会死于此期。

在此需要强调的是，虽然CRRT对于那些合并血流动力学不稳定、急性非心源性肺水肿、严重电解质紊乱及AKI的危重HFRS患者是有效的支持治疗手段，但影响HFRS患者预后的因素是多种多样的。我们认为，不能单纯依靠 AKI程度来确定危重HFRS患者RRT的最佳时机。在行RRT之前对病情进行系统全面的评估是十分必要的。在实际的临床实践中，只有依据个体化治疗原则，合理联合无创或有创机械通气与RRT，合理应用血管活性药物和营养支持，以及血流动力学监测下的合理扩容将更有助于改善患者的预后。当然，患者的预后可能还会直接或间接受到其入院时疾病严重性、经济因素、患者及家属的主观要求等因素的影响。

本研究仍有一些局限性。首先，本研究在我国西北地区最大的传染病诊疗中心开展，很多重症HFRS患者转送到我中心治疗的时机不同;有相当数量的患者因疾病早期症状、体征较轻而未予以重视，或只在当地医院治疗，但在治疗过程中病情逐渐加重，转来时已出现严重的并发症，错过了最佳的治疗时机，这部分患者可影响医护人员对其病情及预后的诊疗观察，其人口统计学、临床特征可能都会受到影响。其次，本研究纳入的样本数仍相对较少，尤其是采取保守治疗和在AKI早期行RRT的危重患者。第三，由于目前缺乏更新且规范化的HFRS诊疗指南，临床医师在诊治方面仍存在主观性差异，这也可能直接或间接地影响患者的预后。如扩容液体的选择(晶体与胶体比例)，最佳扩容量，最佳的机械通气时机，最佳的RRT治疗剂量及抗凝策略等，目前仍未标准化。

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Application of Renal Replacement Therapy in Critical Patientswith Hemorrhagic Fever and Renal Syndrome

DU Hong，LI Jing，WANG Ping-zhong，BAI Xue-fan(Diagnosis and Treatment Center for Communicable Diseases，Tangdu Hospital，Fourth Military Medical University of PLA，Xi＇an 710038，China)

ObjectiveTo observe curative effects of renal replacement therapy(RRT)and the influence on the prognosis of acute kidney injury(AKI)during different stages in critical patientswith hemorrhagic fever and renal syndrome(HFRS)．MethodsClinical data of77 critical inpatientswith HFRSduring January 2008 and August2012 was retrospectively analyzed．ResultsThe hospitalization fatality rate of conservative group was significantly higher than that of RRT group(P ＜0．05)．The hospitalization fatality rate，incidence rate of refractory shock，mechanic ventilation rate and usage rate of vasoactive agents in prophase AKIgroup were significantly higher than those in advanced AKIgroup(P＜ 0．05)．Compared with those in survivors，the non-survivors had lower serum creatinine(Scr)level，buthigher levels ofwhite blood cell count(WBC)and plasma lactic acid，and higher incidence rates of heart failure，ARDS，alimentary tract hemorrhage and encephalopathy during the acute stage，while the incidence rate of stageⅢ of ARFwas significantly lower(P ＜0．05)．ConclusionRRT is an indispensable supportive therapeutic way for critical patients with HFRS．The optimal therapic time of RRT can not be independently determined based upon the AKI degrees，and the patients'condition should be systematically and comprehensively evaluated before RRT．

Renal replacement therapy;Hemorrhagic fever with renal syndrome;Acute kidney injury

R512．8

A

2095-140X(2014)04-0042-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．013

国家重大基础理论研究发展(973)计划项目(2012CB518905);唐都医院科技创新发展基金重大临床研究项目(2013)

710038西安，第四军医大学唐都医院传染病诊疗中心

白雪帆，E-mail:xfbai2011@163．com

2013-12-27 修回时间:2014-02-10)

肾综合征出血热研究专题