鲍曼不动杆菌耐药机制文献计量分析

刘 斌，马玲梅，梁蓓蓓，王 睿，刘又宁（.解放军总医院呼吸科，北京 0085；2.武警后勤学院附属医院呼吸与危重症医学科，天津 0062；.解放军总医院药物临床研究中心，北京 0085）

·文献计量学·

鲍曼不动杆菌耐药机制文献计量分析

刘 斌1,2，马玲梅3，梁蓓蓓3，王 睿3，刘又宁1（1.解放军总医院呼吸科，北京 100853；2.武警后勤学院附属医院呼吸与危重症医学科，天津 300162；3.解放军总医院药物临床研究中心，北京 100853）

目的：利用文献计量学的方法对鲍曼不动杆菌（Ab）耐药机制的相关文献进行统计分析，以便指导临床合理用药。方法：检索PubMed、Embase、SCI英文数据库，对鲍曼不动杆菌耐药机制的相关文献进行汇总，对纳入研究的文献年份分布、作者、语种、文章类型、药物类型等进行统计分析。结果：纳入研究的文献共计2061篇，文献数量呈逐年递增趋势。其中，研究最多的药物是亚胺培南；对于碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制研究较多。关于耐药机制的研究，分别从基因或者蛋白等角度进行阐明。从文献发表期刊分析，微生物和抗感染领域对Ab耐药机制的关注度最高，其次为药理、药学领域。结论：碳青霉烯类耐药仍是鲍曼不动杆菌耐药研究领域的重点之一，其主要的耐药机制是产生水解碳青霉烯的β-内酰胺酶—OXA酶和金属β-内酰胺酶（MBL）。

鲍曼不动杆菌；多重耐药；文献研究；计量分析

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，Ab）是一种常见的院内感染致病菌，属非发酵革兰阴性菌，常能从重症监护病房感染患者中分离。多重耐药鲍曼不动杆菌（multidrug-resistant Acinetobacter baumannii，MDRAB）呈全球性流行趋势，泛耐药菌株甚至全耐药菌株的流行也在多个国家被报道[1]，已成为国际抗感染治疗领域的应对难点与热点。

为了解鲍曼不动杆菌的耐药机制，寻找有效的临床治疗对策，本文从文献计量学角度出发，全面统计分析了三大英文数据库（PubMed、Embase、SCI）中收录的关于Ab耐药机制的文献，对Ab耐药机制文献的特征进行分析，为掌握Ab耐药机制的研究现状、发展趋势提供文献参考。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

在PubMed、Embase、SCI三个数据库中，检索出全部有关Ab耐药机制的文献：1）纳入研究Ab耐药机制的基础研究（体外研究、动物实验），临床研究及综述报道，包括论文、综述、会议摘要等；2）排除简讯和信件类型的文章。

1.2 检索策略和方法

在PubMed、Embase、SCI三个数据库中，以主题词或者关键词中包含“Acinetobacter baumannii”、“multidrug resistance OR MDR OR（drug AND resistan*）”为检索字段进行检索。时间跨度为所有年份，截止时间为2013年9月26日。所得文献利用EndNote X6、Bibexcel进行分类整理，结合人工检查和纠错，删除重复的文献。

1.3 评价内容

对纳入文献的年份分布、文献类型、作者、语种、发表刊物、涉及药物、耐药类型、文献内容等进行统计，采用Excel表建立评价数据库，录入数据后对文献内容和Ab耐药机制做进一步分析。

2 结果

2.1 各年份Ab耐药机制相关文献发表的数量变化

从PubMed检出文献728篇，Embase检出1454篇，SCI检出829篇。去重整理后共纳入2061篇符合要求的文献。Ab耐药机制文献最早出现于1988年[1]，从1988 – 2002年每年只有数目不多的相关文献被发表，共有138篇。从2002年至2013年9月26日文献剧增至1923篇。各年份Ab耐药机制文献发表的数量变化详见图1。

图1 Ab耐药机制文献发表年份分布Fig 1 Year distribution of articles about the resistance mechanisms of Acinetobacter baumannii published in literatures

2.2 Ab耐药机制文献发表作者、期刊及语言

发表相关文献数目最多的前5位作者依次是：Nordmann P（86篇）、Poirel L（69篇）、Vila J（64篇）、Amyes SG（50篇）、Dijkshoorn L（42篇）。收录Ab耐药机制研究文献最多的期刊为《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》，共183篇（8.88%）；其次为《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》，共158篇（7.67%）；《Clinical Microbiology and Infection》，共136篇（6.60%）；《International Journal of Antimicrobial Agents》，共94篇（4.56%）；《Journal of Clinical Microbiology》，共72篇（3.49%）。

由于英语是国际通用语言，绝大部分文献所用语言为英语（1865篇，90.49%），其次是汉语（32篇，1.55%）、西班牙语（28篇，1.36%）、葡萄牙语（10篇，0.49%）。其他语言的文献还包括俄语、日语、法语、土耳其语、克罗地亚语、塞尔维亚语、意大利语等。

2.3 Ab耐药机制文献类型分析

2061篇文献依次为研究性论著（1403篇，68.07%）、会议（27篇，1.31%）、综述（258篇，12.52%）、信件（117篇，5.68%）。研究性论著和与人相关耐药机制的研究占多数（1413篇，68.56%），第一篇与耐药机制相关的临床试验发表于1995年，目前与耐药机制相关的临床研究共计73篇（3.54%），还没有随机对照临床试验（RCT）的发表。临床研究发表年限的分布见图2。

图2 Ab耐药机制的临床研究文献发表年限分布Fig 2 Year distribution of clinical study articles about the resistance mechanisms of Acinetobacter baumannii published in literatures

2.4 Ab耐药机制文献所涉及的抗菌药物

研究Ab耐药机制文献所涉及的药物包括碳青霉烯类（亚胺培南655篇、美罗培南452篇），头孢类（头孢他啶476篇、头孢吡肟332篇、头孢噻肟200篇），喹诺酮类（环丙沙星445篇），四环素类（替加环素223篇、四环素163篇），氨基糖苷类（阿米卡星438篇、庆大霉素420篇、妥布霉素235篇），脂肽类（多粘菌素312篇），β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合物（哌拉西林他唑巴坦284篇），青霉素类（哌拉西林207篇、氨苄西林158篇），单酰胺类（氨曲南206篇），叶酸代谢途径抑制剂（磺胺甲基异噁唑192篇）。

2.5 Ab耐药机制文献所涉及的耐药机制

所有纳入研究的文献，都是从基因特点、某种特有基因或蛋白等角度来阐明耐药机制。纳入文献中关于β-内酰胺酶的文章最多，其中丝氨酸苯唑西林酶（OXA）的文献有976篇；研究超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、金属酶（MBL）、头孢菌素酶（AmpC）的文献分别有134篇、145篇、113篇；研究外排泵的文献有176篇；研究外膜蛋白、整合子、转座子、耐药岛的文献分别有145篇、246篇、105篇、78篇。此外，从分子流行病学角度研究耐药机制的文献有431篇。

3 讨论

3.1 Ab耐药机制文献发表年份

2000年以前Ab耐药机制文献发表较少，2002年以后关于Ab耐药机制的文献数量剧增，这与21世纪初鲍曼不动杆菌感染开始引起临床的重视有关[2]，也与多种广谱抗生素在临床的使用密切相关。

3.2 Ab耐药机制文献作者、发表期刊及文献类型

发表文献数居于前五位的作者中，Nordmann P与Poirel L为同一研究团队，主要偏重于临床及分子流行病学的研究，对多个国家地区Ab耐药基因分布情况（OXA-58、OXA-23、PER、VEB、SHV-5、NDM-1），对快速鉴定Ab基因型的方法学也有一定的探讨[3]。Vila J 也偏重于Ab临床分子流行病学的研究、耐药鲍曼不动杆菌的基因型和表型的研究[4]，涉及的基因包括OXA-58、外排泵、孔蛋白、CraA、 NDM-2、转座子、OXA-23。Amyes SG在耐药基因及其调控等基础领域研究较深，包括碳青霉烯类、头孢类、氨基糖苷类、喹诺酮类[5]，主要涉及的基因包括β-内酰胺酶（blaARI-1、blaOXA-51、blaOXA-58，blaPER-3）、整合子、基因突变（gyrA、parC、拓扑异构酶Ⅳ）及调控基因（ISAba1、ISAba125）。Dijkshoorn L 侧重于宿主与细菌相互关系的研究，对于耐药鲍曼不动杆菌的超微结构[6]、生物被膜形成、局部爆发、耐药机制进行了分析。

从文献发表期刊分析，微生物和抗感染领域对Ab耐药机制的关注度最高，其次为药理学领域。在抗感染领域，最初以基础研究、菌体为主，后逐渐发展为对分子流行病学、群体研究，包括多中心的观察研究。

3.3 对Ab耐药的抗菌药物

研究最多的是对亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制，其次为多粘菌素E、头孢他啶、环丙沙星和替加环素，说明Ab耐药范围从最初的β-内酰胺类和喹诺酮类药物扩展到四环素类、多粘菌素类药物，耐药范围持续增大，这与临床广谱抗生素的使用密切相关。

3.4 Ab耐药机制研究现状

Ab耐药机制主要分为5类[3]：1）产生内酰胺类酶水解和破坏内酰胺环，从而使内酰胺类药物失活。2）药物作用靶点的改变。喹诺酮类药物以细菌DNA旋转酶为主要作用靶位，细菌DNA旋转酶由GyrA亚基和GyrB亚基组成，改变GyrA就可以产生喹诺酮类药物耐药。16SrRNA甲基化酶的甲基化可使Ab对氨基糖苷类药物产生耐药。3）细菌膜通道蛋白的缺失和渗透性下降。4）外排泵的过度表达。5）其他耐药机制。耐药岛和多种可移动遗传元件（转座子、内含子、整合子）的交叉结构极大的促进了Ab耐药性的发展，其作用机制还有待更系统的研究。内酰胺酶根据Ambler分子结构分为4类[7]：A类酶主要为超广谱β-内酰胺酶（ESBL）；B类为金属酶（MBL）；C类为头孢菌素酶（AmpC）；D类为苯唑西林酶（OXA）。OXA酶在碳青霉烯类及头孢类药物的耐药机制中发挥着重要的作用[8-9]。许多多重耐药的Ab中都有外排泵基因，其中AdeABC外排泵是最常见的外排系统[10]。

对Ab耐药机制文献分析发现，大部分关于耐药岛、整合子和转座子的文献出现在2008年之后。另一研究发现耐药岛明显存在于转座子和整合子等可移动基因元件，其促进了细菌基因的多样性和可变性。耐药基因和基因可移动元件相联系是导致多重耐药性进化和传播的重要原因[11]。耐药岛和可移动遗传元件（转座子、内含子、整合子）等可能会成为今后研究的热点。

经过近30年的发展，Ab耐药机制的研究已涉及临床上所使用的各种抗革兰阴性菌的药物，涉及微生物学、药学、分子生物学、流行病学等多学科交叉体系。对其耐药机制的研究对于控制Ab的流行及临床用药的选择具有重要的意义。

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Bibliometric analysis of research papers about the resistance mechanisms of Acinetobacter baumannii

LIU Bin1,2, MA Ling-mei3, LIANG Bei-bei3, WANG Rui3, LIU You-ning1(1. Department of Respiratory Medicine, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the Af fi liated Hospital of Logistics University of the Chinese People's Armed Police Forces, Tianjin 300162, China; 3. Center of Medicine Clinical Research, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To investigate resistance mechanisms of Acinetobacter baumannii by bibliometric method.Methods:All literatures searched in PubMed, Embase and SCI database with the key words of Acinetobacter baumannii, drug resistance were collected. The amount of literatures, publication date, authors, languages, types of papers and antibiotic were analyzed.Results:A total of 2061 literature papers were searched from three databases. The amount of literatures increased year by year. Imipenem was the most studied antibiotic. The most researches on resistance mechanisms of Acinetobacter baumannii focused on that of carbapenem drugs, which were clari fi ed from the perspective of genes or proteins. Resistance mechanisms were mainly studied in the fi eld of microbiology and anti-infection.Conclusion:Carbapenem resistance was always one focus of the drug resistance of Acinetobacter baumannii. The most prevalent mechanism of carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii is enzymatic degradation for carbapenemases, namely OXA type and metallo-β-lactamases (MBL).

Acinetobacter baumannii; Multidrug resistance; Bibliographic study; Bibliometric analysis

R978.1

A

1672 – 8157(2014)03 – 0186 – 04

2013-10-30

2013-12-08）

国家科技部十二五重大专项滚动课题项目（2012ZX09303004-002）

刘又宁，男，主任医师，教授，研究方向：呼吸疾病学。E-mail：liuyn301@126.com

刘斌，女，主治医师，研究方向：呼吸与危重症医学、感染。E-mail：iamicehe@163.com