硫酸镁治疗儿童哮喘急性发作的系统评价

马 卓，冯婉玉，史录文（.北京大学药学院，北京 009；.北京大学人民医院药剂科，北京 00044）

硫酸镁治疗儿童哮喘急性发作的系统评价

马 卓1,2，冯婉玉2，史录文1（1.北京大学药学院，北京 100191；2.北京大学人民医院药剂科，北京 100044）

目的：评价静脉注射和雾化吸入硫酸镁治疗儿童哮喘急性发作的有效性。方法：系统检索Cochrane图书馆、Medline、PubMed、Embase、CNKI、VIP、CBM数据库，全面收集静脉注射和雾化吸入硫酸镁对比安慰剂治疗儿童哮喘急性发作的随机对照试验（RCT），对符合纳入标准的文献进行质量评价，并运用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果：共纳入9个RCT，844例患者。Meta分析结果显示，与对照组比较，静脉注射硫酸镁可以降低患儿的住院率，改善患儿的肺功能（P ＜0.05），未降低患儿的哮喘症状评分；与对照组比较，雾化吸入硫酸镁可以改善患儿的肺功能（P ＜ 0.05），未降低患儿的住院率及哮喘症状评分。结论：静脉注射和雾化吸入硫酸镁可以改善儿童哮喘急性发作临床疗效中的某些指标，但其疗效及安全性尚需更多高质量、大样本、多中心的RCT加以验证。

硫酸镁；哮喘急性发作；儿童；疗效；系统评价

哮喘是一种全球范围内的常见病，全世界成人的患病率超过十分之一，在儿童中患病率则高达三分之一[1]。近十年来，儿童哮喘的发病率呈现明显的上升趋势。哮喘急性发作是小儿急诊常见急症之一，严重可危及生命，必须尽快诊断和治疗，常规治疗包括吸氧、β2受体激动剂、抗胆碱能药物、全身糖皮质激素等。对于常规治疗哮喘发作不能控制者，静脉注射或雾化吸入硫酸镁可作为辅助治疗的选择[2]。镁离子具有扩张支气管，降低炎症介质的释放，刺激一氧化氮和前列腺素产生的作用，从而缓解哮喘急性发作的症状[3-4]。近年来，国内外已有不少研究报道了硫酸镁治疗儿童哮喘急性发作的疗效，但结果尚存在争议。本文通过对静脉注射和雾化吸入硫酸镁治疗儿童哮喘急性发作的疗效进行全面系统的评价，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“magnesium sulphate”、“children”、“asthma”及其对应的中文为检索词，合并不同的检索方式，检索Cochrane图书馆、Medline、PubMed、Embase、CNKI、VIP、CBM数据库。检索时间自建库至2013年10月。

1.2 纳入与排除标准

1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。2）研究对象：2 ～ 18岁哮喘急性发作期的儿童。3）干预措施：治疗组为常规治疗联合静脉注射硫酸镁或常规治疗联合雾化吸入硫酸镁，对照组为常规治疗联合静脉注射安慰剂或常规治疗联合雾化吸入安慰剂。排除常规治疗与硫酸镁治疗对比的随机对照试验。4）结局指标：根据2008年版《支气管哮喘防治指南》[5]及参考一般哮喘文献中常用疗效观察指标，采用以下一项或多项疗效判定指标的实验均被纳入：1）住院率；2）临床症状评分；3）肺功能（判断气流受限的主要客观指标，肺功能测验主要包括通气功能测定、换气功能测定、动脉血液酸碱度测定及气体分析）：1秒钟呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）或最高呼气流量（peak expiratory flow，PEF）占预计值的百分比（%）；FEV1或PEF与基线变化的百分比；FEV1或PEF占预计值的百分比改变。

1.3 资料提取

查找纳入评价文献的全文，2名评价员经统一培训后按统一规范的评价方法独立评价，逐篇阅读初选文献，然后交叉核对筛选结果，如有分歧则通过讨论决定或由第3位研究者协助解决。制定Excel文献登记表，对信息进行采集。提取的文献信息包括原文题目、作者、研究对象、研究方法、干预措施、结局测量与评价、不良反应情况报告、是否采用盲法、是否采用分配隐藏、是否进行了随访、有无失访、结论推导及评价人等。

1.4 质量评价

纳入研究的方法学质量评价采用改良的Jadad量表进行评分。具体方法如下：随机序列的产生恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；分配隐藏恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；盲法恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；撤出与退出，描述为1分，未描述为0分。记分范围为1 ～ 7分，1 ～ 3分为低质量研究，4 ～ 7分为高质量研究。

1.5 统计学处理

应用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料如住院率采用相对危险度（relative risk，RR）为分析统计量，计量资料如肺功能及临床症状评分采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为分析统计量，二者均以95%可信区间（CI）表示。森林图图示内的异质性检验的统计量服从χ2分布，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。当各研究间有统计学同质性（P ＞ 0.1，I2＜ 50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性（P ＜ 0.1，I2＞50%），采用随机效应模型。根据给药途径不同，所有指标均分为静脉注射组与雾化吸入组进行亚组分析。

2 结果

2.1 纳入文献的特征和质量评价

初步检索相关文献共190篇，经筛选得对照试验43篇，符合纳入、排除标准的共9个研究，844例患者。质量评价：2篇文献评分为1分，为低质量文献，其余7篇文献评分＞ 3分，为高质量文献。详见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 住院率4项研究[6-7，11-12]均报道了住院率，具有同质性（P = 0.39，I2= 0%），采用固定效应模型，两组间差异有统计学意义[RR = 0.73，95%CI =（0.56，0.95），P = 0.02]，即硫酸镁可以降低患儿的住院率。根据给药途径的不同进行亚组分析，结果显示，静脉注射硫酸镁[6-7，12]可以降低患儿的住院率[RR = 0.70，95%CI =（0.54，0.91），P = 0.008]；而雾化吸入硫酸镁[11]不能降低患儿的住院率[RR = 2.00，95%CI =（0.19，20.93），P = 0.56]。见图1。

图1 硫酸镁对儿童哮喘急性发作住院率的Meta分析Fig 1 Meta-analysis on hospitalization rate in children with acute asthma receiving magnesium sulphate

2.2.2 临床症状评分3项研究[8，10，12]报道了临床症状评分，3项研究具有异质性（P ＜ 0.000 1，I2= 91%），采用随机效应模型，两组间差异无统计学意义[SMD = – 1.03，95%CI = （– 2.12，0.06），P = 0.06]，即硫酸镁不能改善患儿的临床症状评分。根据给药途径的不同进行亚组分析，结果显示，静脉注射硫酸镁[10，12]和雾化吸入硫酸镁[8]都可降低临床症状评分，但与对照组相比差异均无统计学意义（P ＞ 0.05），见图2。

2.2.3 肺功能7项研究[6-7，9-11，13-14]报道了肺功能，7项研究具有异质性（P ＜ 0.000 1，I2= 81%），采用随机效应模型，两组间差异有统计学意义[SMD = 1.28，95%CI = （0.64，1.93），P ＜ 0.000 1]，即硫酸镁可以改善患儿的肺功能。根据给药途径的不同进行亚组分析，结果显示静脉注射硫酸镁[6-7，9-10]和雾化吸入硫酸镁[11，13-14]都可以改善患儿的肺功能，与对照组相比差异均有统计学意义（P ＜ 0.05），见图3。

表1 纳入文献的基本信息及方法学质量评价Tab 1 Characteristics and the quality assessment of included studies

图2 硫酸镁对儿童哮喘急性发作哮喘症状评分的Meta分析Fig 2 Meta-analysis on clinical symptom score in children with acute asthma receiving magnesium sulphate

2.2.4 安全性评价共有1项研究[8]对雾化吸入硫酸镁治疗儿童哮喘急性发作的不良反应进行了详尽报道。试验组共出现47例不良反应，对照组共出现59例不良反应，两组间无显著性差异，发生率较高的不良反应包括呕吐、发热、恶心、头痛、面部潮红、腹痛等，并未出现严重不良反应。

3 讨论

图3 硫酸镁对儿童哮喘急性发作肺功能的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on pulmonary function in children with acute asthma receiving magnesium sulphate

硫酸镁用于哮喘的临床治疗始于1936年，对此使用至今仍有争议。一项关于硫酸镁治疗哮喘临床应用的大型前瞻性队列研究[15]表明：对北美119个地区的急诊医生进行调查，其中103个地区回应：92%的医生表示所在的急诊部门有硫酸镁并用于控制哮喘，雾化吸入比例为4%；同时调查9745例哮喘急性发作患者，静脉使用硫酸镁的比例仅为2.5%，并提出使用率存在地区差异，与肺功能及哮喘严重度有关。其中，哮喘重度发作（96%）和β2受体激动剂初始使用无效（87%）是使用硫酸镁的主要原因，其他原因包括：年龄（11%）、性别（1%）及发作的病程（21%）。2011年版全球哮喘防治创议（GINA）[16]提出对常规治疗1 ～ 2 h后哮喘发作症状不能完全控制者，可静脉使用硫酸镁，由于硫酸镁对低年龄儿童的研究较少，目前仅适用于5岁以上儿童。

硫酸镁治疗哮喘的具体机制不明，可能机制包括[17]：镁离子可抑制钙离子通过细胞膜，与钙离子竞争结合位点，改变腺苷酸环化酶的活性；降低平滑肌细胞内钙离子浓度；抑制钙离子与肌球蛋白相互作用，舒张肌细胞，从而发挥支气管扩张效应。镁离子参与多种酶的反应而稳定细胞结构，包括抑制胆碱能神经终板对胆碱能的释放、稳定T细胞、抑制肥大细胞脱颗粒、降低炎症介质的释放从而达到抗炎的目的。刺激一氧化氮和前列腺素的合成，对抗缺血所致毛细血管和小动脉痉挛，降低心脏后负荷，减轻肺淤血间接改善肺功能和缺氧。

本研究全面收集硫酸镁与安慰剂对比治疗儿童哮喘急性发作的随机对照试验，并对静脉注射和雾化吸入两种不同的给药途径进行亚组分析。Meta分析结果表明：静脉注射硫酸镁可以降低患儿的住院率，改善患儿的肺功能，但在降低患儿哮喘症状评分方面与对照组相比无统计学差异；雾化吸入硫酸镁可以改善患儿的肺功能，但在降低住院率及哮喘症状评分方面与对照组相比无统计学差异。综上，硫酸镁可以改善儿童哮喘急性发作某些临床指标，但其疗效尚不确定，在临床大规模应用中依然受限，静脉注射相比雾化吸入似乎更值得推荐。结合GINA指南及本研究结果，静脉使用硫酸镁安全、有效，可应用于重度哮喘患者的临床治疗。目前尚无指南推荐雾化吸入硫酸镁作为哮喘的治疗，结合本研究结果，不推荐临床上雾化吸入硫酸镁治疗儿童哮喘。应着重于对其作用机制进行研究，以更好地指导临床试验中给药剂量和途径的选择。

本研究结果的局限性：纳入研究的2篇中文文献质量低，对研究结果造成一定的影响。在样本量方面，除Powell等[8]的研究每组样本量都超过200例外，其他各研究每组例数均少于50例。部分研究结果具有异质性，可能跟研究所涉及的研究对象来自不同国家、干预措施的给药剂量、频率不尽相同有关。另外，由于不同研究采用了不同的临床症状评分标准和肺功能评价指标，在合并结果时使用SMD，因此对本研究结果需持谨慎态度。在安全性评价方面，只有1篇文献详尽地列举了所有的不良反应，表明雾化吸入硫酸镁耐受性良好。要全面考察静脉注射和雾化吸入硫酸镁对儿童哮喘急性发作的治疗效果及安全性，尚需进一步设计良好的大样本、多中心、高质量的随机对照研究加以验证，建议今后的临床研究应根据患者哮喘急性发作的病情严重程度进行分级，以考察硫酸镁的有效性。

[1]Annesi-Maesano I. Epidemiology of asthma in the world and in France[J]. Rev Prat, 2011, 61(3): 329-335.

[2]Mohammed S, Goodacre S. Intravenous and nebulised magnesium sulphate for acute asthma: systematic review and meta-analysis[J]. Emerg Med J, 2007, 24(12): 823-830.

[3]Bichara MD, Goldman RD. Magnesium for treatment of asthma in children[J]. Can Fam Physician, 2009, 55(9): 887-889.

[4]Guerrera MP, Volpe SL, Mao JJ. Therapeutic uses of magnesium[J]. Am Fam Physician, 2009, 80(2): 157-162.

[5]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）[J].中华哮喘杂志，2008，2（1）：3-13.

[6]Ciarallo L, Sauer AH, Shannon MW. Intravenous magnesium therapy for moderate to severe pediatric asthma: results of a randomized, placebo-controlled trial[J]. J Pediatr, 1996, 129(6): 809-814.

[7]Ciarallo L, Brousseau D, Reinert S. Higher-dose intravenous magnesium therapy for children with moderate to severe acute asthma[J]. Arch Pediatr Adolesc Med, 2000, 154(10): 979-983.

[8]Powell C, Kolamunnage-Dona R, Lowe J, et al. Magnesium sulphate in acute severe asthma in children (MAGNETIC): a randomised, placebo-controlled trial[J]. Lancet Respir Med, 2013, 1(4): 301-308.

[9]Devi PR, Kumar L, Singhi SC, et al. Intravenous magnesium sulfate in acute severe asthma not responding to conventional therapy[J]. Indian Pediatr, 1997, 34(5): 389-397.

[10]Gürkan F, Haspolat K, Bosnak M, et al. Intravenous magnesium sulphate in the management of moderate to severe acute asthmatic children nonresponding to conventional therapy[J]. Eur J Emerg Med, 1999, 6(3): 201-205.

[11]Mahajan P, Haritos D, Rosenberg N, et al. Comparison of nebulized magnesium sulfate plus albuterol to nebulized albuterol plus saline in children with acute exacerbations of mild to moderate asthma[J]. J Emerg Med, 2004, 27(1): 21-25.

[12]Scarfone RJ, Loiselle JM, Joffe MD, et al. A randomized trial of magnesium in the emergency department treatment of children with asthma[J]. Ann Emerg Med, 2000, 36(6): 572-578.

[13]王晨旭，牛文静.硫酸镁与复方异丙托溴铵联合雾化吸入治疗儿童哮喘急性发作临床分析[J].中国实用医药，2013，8（12）：147-148.

[14]王远照，王厚眷，朱建国，等.硫酸镁与喘乐宁联合吸入治疗小儿哮喘疗效观察[J].中国实用儿科杂志，2003，18（2）：105-106.

[15]Rowe BH, Camargo CA Jr. The use of magnesium sulfate in acute asthma: rapid uptake of evidence in North American emergency departments[J]. J Allergy Clin Immunol, 2006, 117(1): 53-58.

[16]Global Strategy for Asthma Management, Prevention. Global initiative for asthma, 2011[EB/OL]. [2013-10-20]. http://www. ginasthma.org.

[17]王慧.硫酸镁雾化吸入对儿童肺功能的影响[D].重庆：重庆医科大学，2012.

Systematic review on magnesium sulphate for the treatment of acute asthma in children

MA Zhuo1,2, FENG Wan-yu2, SHI Lu-wen1(1. School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China; 2. Department of Pharmacy, People's Hospital, Peking University, Beijing 100044, China)

Objective:To estimate the effect of intravenous and nebulised magnesium sulphate on children with acute asthma.Methods:Published randomized controlled trials (RCTs) focused on intravenous and nebulised magnesium sulphate vs placebo in the treatment of children with acute asthma in Cochrane Library, Medline, PubMed, Embase, CNKI, VIP, CBM database were collected. The methodological quality of the included studies was evaluated and the forest plot with meta-analysis was drawn by RevMan 5.2.Results:A total of 9 RCTs were included, involving 844 patients. The results of meta-analysis revealed that compared with control group, intravenous magnesium sulphate could decrease the hospitalization rate and improve pulmonary function in children (P ＜ 0.05), but couldn't reduce the clinical symptom scores. Compared with control group, nebulised magnesium sulphate could improve pulmonary function in children (P ＜ 0.05), but couldn't decrease the hospitalization rate and clinical symptom scores.Conclusion:Intravenous and nebulised magnesium sulphate could improve some clinical indicators of acute asthma in children. However, high quality, large samples and multiple center RCTs are still required to con fi rm the ef fi cacy and safety.

Magnesium sulphate; Acute asthma; Children; Ef fi cacy; Systematic review

R969.4

A

1672 – 8157(2014)03 – 0138 – 04

2013-12-31

2014-03-03）

史录文，男，博士生导师，研究方向：药事管理、临床药学。E-mail：shilu@bjmu.edu.cn

马卓，女，硕士研究生，研究方向：临床药学。E-mail：mazhuo2013@163.com