首个功能性消化不良治疗药阿考替胺的研究进展

陈琳萍

摘 要 消化不良症状较为普遍并显著降低了患者的生活质量，其中大多数患者具有功能性消化不良（FD）。 阿考替胺（acotiamide）是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药，本文概述acotiamide的药理作用和临床研究，以期为FD患者提供一种新的治疗方法。

关键词 阿考替胺 功能性消化不良 乙酰胆碱酯酶抑制剂

中图分类号：R975.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）03-0055-03

Research progress of acotiamide for the treatment of functional dyspepsia

CHEN Linping*

（Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Co.， Ltd.， Hangzhou 301100， China）

ABSTRACT Dyspepsia symptom is common in the general population and can significantly reduce the quality of life， in which the most patients have functional dyspepsia （FD）. Acotiamide is the worlds first approved treatment for functional dyspepsia， and its pharmacological actions and clinical researches are introduced in this article so as to provide a new method for the treatment of patients with FD.

KEY WORDS acotiamide； functional dyspepsia； acetylcholinesterase inhibitor

功能性消化不良（ functional dyspepsia，FD） 是指起源于胃和十二指肠区域，并缺乏任何器质性、系统性或代谢性疾病证据的症状[1]。最新数据显示，西方国家普通人群消化不良症状已接近40%，并显著降低了生活质量。其中小部分人群由胃溃疡引起，可通过根治幽门螺杆菌进行治疗，约20%的有症状人群属于胃食道逆流疾病，可通过质子泵抑制剂有效治疗，但大多数消化不良人群属于FD，对于FD的治疗目前仍具有挑战性[2]。

2013年6月6日，日本率先批准上市了世界上首个FD治疗药阿考替胺（acotiamide， 商品名Acofide），本品被批准用于治疗FD引起的餐后饱胀、上腹胀、早饱，是以acotiamide 盐酸盐三水合物为活性成分的100 mg口服片剂，成人一次1片，一日3次，餐前服用。

acotiamide最早由日本Zeria新药工业株式会社研发，后由Astellas 制药与Zeria药业在日本共同推出。acotiamide口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶的机制起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。

1 药理作用

多项研究显示，acotiamide有促进胃肠道动力的作用，对狗的餐后胃窦部运动有增强作用，对大鼠胃窦部运动同样有促进作用。acotiamide以提高胃动力潜能为基础，尤其以胃幽门部位的收缩活性为基础，acotiamide在对大鼠因可乐定（一种α2受体拮抗剂）引起的胃排出延迟显示有改善作用[3-5]。在另一项研究口服acotiamide促进胃与十二指肠和结肠的动力试验中，acotiamide显示具有像依托必利和莫沙必利增强胃动力的作用之外，还促进了狗模型中可乐定引起的动力不足，证实了acotiamide经由抑制乙酰胆碱酯酶活性在消化道发挥促进胃肠动力的作用[6]。但是，近年来的研究表明，仅通过增强胃排空来改善摄食后的早期饱满感和胀满感是不够的，如常用的西沙必利等传统的胃动力促进剂，在改善胃容纳障碍方面的效果均没有被报道。而acotiamide不仅具有很好的胃动力促进作用、增强胃底舒张，还可改善胃容纳障碍，以明显减轻FD早期的饱满感和胀满感。在一项对狗的气压调节器试验中，显示acotiamide 盐酸盐对胃底的扩张效果超过西沙必利的扩张效果。在一项对人的气压调节器试验中，FD患者禁食过夜（不少于12 h），并口服300 mg的 acotiamide 盐酸盐或者安慰剂，该项试验结果显示，与安慰剂相比，acotiamide 盐酸盐显著增加了进食后胃的最大舒张体积[7]。

2 临床研究

目前，日本对acotiamide已进行了多项临床研究，如呼气试验、超声波试验和TQT试验等，证明了本品可显著改善FD症状，安全性高，且停药后依然可维持改善效果，并且多次给药也不易形成耐药性。

在一项主要的ROME III临床试验中，共纳入了892例FD患者，其中安慰剂组442例，治疗组450例。该项研究在治疗期间治疗中止的有26例。研究显示，在主要终点时，受试者的印象改善率方面，安慰剂组为34.8%，治疗组为52.2%，治疗组的改善率高于安慰剂组。同时研究也调查了3种症状（餐后饱胀、上腹胀、早饱）的消失率，安慰剂组为9.0%、治疗组为15.3%。在治疗期终点时，3种症状中餐后饱胀的消失率，安慰剂组为16.6%、治疗组为22.7%；上腹胀的消失率，安慰剂组为28.5%、治疗组为34.5%；早饱的消失率，安慰剂组为25.4%、治疗组为37.8%[8]。此外，研究还显示，治疗组在生活质量（QOL）方面相较于安慰剂组，均获得有意义的改善，并且在服用本品结束后仍可维持QOL的改善。在不良反应的发生率方面，研究显示，安慰剂组为60.4%，治疗组为56.0%。两组比较，没有显著性差异，证实本品对治疗FD安全有效。

另一项关于本品的长期临床试验中，共纳入了餐后饱胀、上腹胀、早饱为主要症状的FD患者412例，409例服用本品。其中全分析集（FAS）对象例数为405例，安全性分析对象例数为408例。研究显示，FAS受试者的印象改善率在治疗期第4周时为48.9%。治疗期第5周以后显示与第4周时同等的改善率，治疗期第48周时改善率为66.7%，治疗期终点时改善率为73.2%。3种症状消失率在第4周时为7.1%，第5周以后至调查期终点第8周结束时消失率上升，治疗期第8周时消失率为10.9%。对服药模式的研究结果显示，根据停药标准达到停药的病例占到了75.1%（304/405），本品对多数患者达到了停药的改善效果。该项研究中，达到初次停药的平均服药天数为60.4 d，初次停药再服药起至达到停药标准的第二次停药的再服药平均天数为55.7 d。根据症状消失判断，停药中止病例为38.0% （ 154/405 ），显示多数患者仍在停药后可维持改善效果[9]。该项研究中服药模式最多的是，开始服用治疗药后达到停药标准停药，根据症状消失判断，直至停药中止再服药为止，其次的服药模式是，停药和再服药反复直至治疗结束，重复次数不同。研究证实，本品停药后仍可维持改善效果。而且，虽然有本品停药后症状复发的情况，但是不会形成耐药性，再次服药还可再度获得改善。

另一项在日本进行的III期试验，研究了FD患者服用acotiamide长达48周的有效性和安全性。405位患者持续48周服用acotiamide片剂100 mg，一日3次。在第1周时整体疗效改善率达26.1%，并随时间的增加可获得进一步的提高。在第8周时达60.6%，且一直获得维持。药物的不良反应发生率为11.5%，大多不良反应轻微，仅1例患者谷丙转氨酶升高。

一项摄食影响的试验，共纳入了30例健康男性成人，目的在于研究本品1次100 mg空腹、餐前以及餐后给药时的血液药物动态。结果显示，与空腹或餐后给药相比，餐前给药的Cmax高。与空腹给药相比，餐前给药的Cmax上升了62.7%。此外，餐后给药的Cmax是餐前给药的59.6%。另一方面，空腹和餐前给药的AUClast比餐后给药高。与空腹和餐前给药相比，餐后给药的AUClast分别减少至76.8%和80.0%。不良反应均为非重症，21例中19例轻度，2例中度。临床检查中，未见有生命体征和心电图显示的临床问题，具有良好的安全性[9]。研究证实，本品的血液药物动态（Cmax和AUClast）会受饮食的影响。

3 结语

acotiamide是世界上首个FD 治疗药物，目前公开的研究文献不多。本品是按照罗马III 诊断标准进行的临床试验并证明了对FD 患者的疗效。目前，国内虽然还没有这一品种相关的研究文献报道，但是acotiamide的上市无疑增添了目前治疗FD现状的又一新的治疗手段，为FD患者带来了更多的治疗机会。

参考文献

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[4] Nagahama K， Matsunaga Y， Kawachi M， et al. acotiamide， a new orally active acetylcholinesterase inhibitor， stimulates gastrointestinal motor activity in conscious dogs[J].Neurogastroenterol Motil， 2012， 24 （6）： 566-574.

[5] 泽里新药工业株式会社. 氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体： 中国， CN96194002.6[P]. 1996-11-21.

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[9] Matsueda K， Hongo M， Ushijima S， et al. A long-term study of acotiamide in patients with functional dyspepsia： results from an open-label phase III trial in Japan on efficacy， safety and pattern of administration [J]. Digestion， 2011， 84（4）： 261-268.

（收稿日期：2013-11-29）