儿童闭塞性细支气管炎诊治及预后

付 卓，郑跃杰

(1.遵义医学院珠海校区研究生院 广东珠海 519041；2.天津市儿童医院 天津 300074；3.深圳市儿童医院 广东深圳 518026)

儿童闭塞性细支气管炎诊治及预后

付 卓1,2，郑跃杰1,3

(1.遵义医学院珠海校区研究生院 广东珠海 519041；2.天津市儿童医院 天津 300074；3.深圳市儿童医院 广东深圳 518026)

儿童闭塞性细支气管炎是由于各种原因所致的气道细支气管炎症损伤后，气道进行不正当修复引所起的肺细支气管闭塞性疾病。论述了该病的发病原因、发病机制和临床表现，从抗炎治疗、对症支持治疗等方面阐述了治疗方法，并结合年龄、性别、病因、治疗、配合程度、种族差异等分析了儿童闭塞性细支气管炎的影响因素。

儿童 闭塞性细支气管炎 诊治 预后

儿童闭塞性细支气管炎(Bronchiolitis Obliterans，BO)是儿童时期细支气管炎症损伤后引起的慢性气流受限综合征。目前无确切的发病率统计。[1]发病特点为患儿在急性气道炎症损伤后出现持续或反复的咳嗽、喘息、呼吸困难，肺部持续且固定存在哮鸣音及湿罗音，BO在 HRCT上主要征象为“马赛克灌注”、细支气管壁增厚、细支气管扩张等。肺功能显示不可逆的阻塞性通气功能障碍。在儿童期最常见的原因是感染，统称为感染后BO(Post-infectious Bronchiolitis Obliterans，PBO)。[2]其中腺病毒是主要病原。此病预后不确定，具体到每个个体可能与一些因素，如BO的潜在病因和BO的发展速度等有关。

1 病因

1.1 感染因素

根据中华医学会儿科学分会呼吸学组儿童闭塞性细支气管炎的诊断与治疗建议所述，感染是儿童BO的首位发病因素。最常见的病原是腺病毒。有资料显示近一半的 PBO患者在 2岁前曾患腺病毒肺炎，感染腺病毒的型别(特别是 3、7、2,l血清型)及腺病毒肺炎急性期的严重程度与 BO发生有关，并且PBO的腺病毒肺炎患儿急性期病情较未发展为PBO者重，喘息及肺不张发生率更高且持续时间更长。有文献报道腺病毒肺炎容易伴发呼吸衰竭导致机械通气，也成为诱发 BO的一个因素。还有观点认为腺病毒在下气道的持续存在导致气道的持续损伤，继而发展成BO。其次麻疹病毒也是诱发BO的另一大危险因素。近几年，麻疹后肺炎发展成 BO的病例并不少见。麻疹后肺炎肺间质的损害与PBO的发生相关。[3]另外还有人偏肺病毒(hMPV)占3%～19%，肺炎支原体感染导致BO也较多见。有报道显示支原体肺炎占PBO病因的 32%。此外，呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒、副流感病毒 3型、人类免疫缺陷病毒 1型、衣原体、百日咳杆菌等均与 BO发生有关。此外移植后巨细胞病毒感染也可引起BO。

1.2 结缔组织病

1.2.1 重症渗出性多形性红斑

重症渗出性多形性红斑，又称 Stevens—Johnson综合征(SJS)，其 1/3的患儿可发生 BO。国外研究显示，SJS后并发BO被认为是一种反复发作并逐渐加重的气道综合征，药物治疗效果差，预后不良，肺移植为最佳治疗方法，[4]是儿童BO的常见原因之一。

1.2.2 其他结缔组织病

如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征等也有相关性。

1.3 吸入因素

有毒气体，胃食管反流物勿吸，异物等损伤气道黏膜，导致气道畸形修复而引起的慢性气道阻塞性损伤，发展成 BO。[5]有毒气体的吸入可至细支气管壁细胞杀伤性破坏，虽然毒物吸入不是 BO的主要病因，但致死率较高，预后不良，应充分认识。[6]

1.4 骨髓移植及心、肺等器官移植(儿童少见)

肺移植是治疗终末期肺病的有效方法，而BO是肺移植后较常见的并发症，直接影响患者生存率。[7]骨髓移植后的排异反应是 BO发生的高危因素。此外，免疫抑制剂的应用等也是BO的发病因素。[8]

1.5 其他

如胃食管反流、药物因素等。部分患儿找不到具体诱因。

2 发病机制

各种病因，儿童时期感染最常见，引起气道炎症介质的释放，气道粘膜上皮细胞严重的、过度的炎性反应导致官腔纤维化修复形成气道狭窄及阻塞。[9]有文献称约1%的急性病毒性肺炎最终可发展为BO。另一方面，PBO患儿肺组中氧化压力明显增加，抗氧化能力失衡，过度产生的氧自由基可导致小气道损伤及炎症，并且急性气道损伤后炎症可一直存在。在感染后 BO 患者肺损伤几年后的肺泡灌洗液中，IL-6、IL-8、中性粒细胞百分比升高，淋巴细胞离散性增加并长期存在。这说明炎症持续存在，可部分解释持续性症状、影像学改变以及肺功能的持续变化。

3 临床表现

BO患儿无特殊临床表现。多为持续存在的呼吸道症状，如咳嗽、喘息、气促、呼吸困难等持续存在，一般超过6周。

4 辅助检查

4.1 影像学诊断

BO的胸部 X线片往往呈现非特异性，40%的BO患儿胸部 X线片正常，由此诊断 BO是不敏感的，通常不作为临床确诊的首选。胸部高分辨 CT(HRCT)可显示直接征象和间接征象，更清楚地显示小气道病变。直接征象为外周细支气管壁增厚、扩张伴分泌物滞留；间接征象一般为肺透过度不均，严重时为“马赛克灌注”征(Mosaic Perfusion)。肺密度减低区是BO的病变区域。相对密度增高区域反映的是代偿性的灌注增加，另外有些病例病程持续时间较长时可出现支气管扩张、支气管壁增厚，以上也是BO的主要征象。

4.2 肺功能

肺功能特异性的表现为不可逆的阻塞性通气功能障碍，但对同时存在气道高反应的 BO患儿，部分可对支气管扩张剂治疗有效。肺功能检查不仅是急性期BO的辅助诊断标准，而且在远期随访中意义更大。BO患儿在较长一段时间内肺功能变化不大，大部分患儿长期存在混合型通气功能障碍。[10]文献报道远期随访的病例可以发现，尽管治疗方法不尽相同，多数患儿FEV1值保持稳定，但FEV1/FVC却持续下降，研究显示此比值每年有平均2.6%的下降。这与 FVC每年有 1.8%的升高有关。FEV1/FVC在 6～14岁时有 5%的轻度下降，在青少年时期又有 2%的上升。FVC的升高可能与患儿逐渐长大，吸呼逐渐充分有关。[11]近年来文献报道，用力肺活量 25%～75%水平的平均呼气流量在检测早期气道阻塞方面更敏感。FEF25%在BO病人显示明显降低，可小于30%预计值。儿童时期 PBO的肺功能以明显的气道阻塞为特征，随着时间的推进，FVC有所增加，而 FEV1无明显变化，FEV1/FVC比预想下降更多。这可能说明PBO后肺叶与气道的发育不匹配。此外还有呼出气一氧化氮测定(FeNO)，此检测是一个非常重要的工具，在各种肺部疾病的诊断及治疗上都有指导意义。[12]FeNO浓度越高表明气道炎症越重，二者成正向相关，而气道炎症严重程度与BO的发生也成正向相关，因此在早期预测 BO的发生中有积极作用。此外，近期的研究显示全肺泡通气量与流经全肺血量的比值(V/Q)也是预测BO疾病严重性及患儿预后的重要指标，比值小于0.8预示通气量减少，比值大于0.8预示肺血流灌注减少。[13]

5 诊断标准

肺活检是诊断BO的金标准，但手术自身的局限性使临床应用受到限制。目前主要临床诊断标准有：①前驱史，发病之前往往有感染或其他原因所致的细支气管损伤史。②临床表现为持续或反复喘息、咳嗽、呼吸急促、呼吸困难、运动不耐受。③双肺可闻及广泛喘鸣音、 啰

湿 音，并持续存在达 6周以上，对支气管舒张剂反应差。④辅助检查为胸部 HRCT显示马赛克灌注征、支气管扩张，支气管壁增厚；肺功能显示小气道阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍，支气管扩张试验多为阴性。⑤排除其他引起咳喘的疾病，如呼吸道感染、支气管哮喘、各种先天性支气管肺发育畸形、囊性纤维化、免疫缺陷病、肺结核、弥漫性泛细支气管炎、先天性心脏病等。⑥BO确定诊断需病理证实。[1]

6 治疗

BO目前没有统一的治疗标准，多采用抗炎及对症支持治疗。[14]

6.1 抗炎治疗

①糖皮质激素。长期应用糖皮质激素可以抑制气道纤维化形成及气道炎症，因为在基质出现之前早期的气道纤维化是可逆的。有文献指出对支气管扩张剂有反应的 BO患儿可长期应用激素，效果良好。不同个体给药方式及剂量有所不同，应根据病情、影像学及肺功能综合考虑。虽然激素在BO的治疗中已被广泛应用，但临床效果尚不确定。早期应用激素治疗对防治气道的纤维化有一定效力，但在长期随访中有资料显示对 FEV1/FVC的影响不大。②大环内酯类抗生素(如阿奇霉素、红霉素)。有抗炎作用，可抑制白介素的产生及减少肺内中性粒细胞介导的炎症，特别对细胞内的病原体具有杀伤作用，长期应用对下气道持续存在的炎症介质有持续抑制作用，可减轻小气道炎症病变。[15]③白三烯受体拮抗剂。孟鲁司特有抑制气道炎症及免疫反应的作用。

6.2 对症支持治疗

①氧疗。吸氧浓度要使血氧饱和度达到 94%以上。病情危重者可予呼吸支持(呼吸机)。近2/3患儿需在家中长期吸氧(Long-term Home Oxygen Therapy，LTOT)，重症病例吸氧时间可长达数年之久。②雾化。加强肺部雾化，促进痰液排出，改善气道通气情况等。③支气管扩张剂。短效 β2受体激动剂可扩张气道，部分改善喘息症状，这可能与部分 BO患儿本身存在气道高反应相关。不同学者研究BO对扩张剂的反应，由于评估方法及基础病情轻重不一，所以疗效从 10%～80%不等。长效 β2受体激动剂，如噻托嗅胺可以减轻气道阻塞及气流受阻，持续时间可长达24小时。[16]④抗生素。BO患儿由于不同程度存在气道狭窄及阻塞，气道排痰及自净能力下降，极易发生下气道感染性疾患，从而加重喘息及缺氧情况。及时有效的抗生素治疗在BO并发感染时必不可少。⑤其他。值得注意的是近些年来许多学者认为诊断初期静点人血丙种球蛋白可以改善 BO急性期的阻塞情况，特别是对急性期 FEV1的改善有一定效果，但对远期肺功能，特别是FVC的改善影响不大。

7 BO影响因素

7.1 年龄

婴幼儿为BO的高发年龄，这与儿童时期高发呼吸道疾病，特别是病毒性肺炎相关，腺病毒最多，尤以 7型为著。多数患儿在 2岁之前有急性下呼吸道感染，随着医疗界对 BO认识的逐渐清晰，确诊年龄也逐渐减小。有外国文献研究报道最初发病平均年龄为7.5月，完全确诊年龄平均为21.8月。儿童时期PBO预后相对较好，但这并不是细支气管病变消退的表现。而是随着年龄的增长，气道增粗，管腔阻塞有所缓解。

7.2 性别

虽然男性患儿尚未证实比女性患儿发病率高，但多数研究统计样本中男性比例均高于女性。平均男女比例为3∶1。

7.3 病因

引起 BO的诸多因素之中排在前 5位的均为感染因素。可见儿童时期感染为诱发 BO的主要原因，特别是病毒性肺炎。其中又以腺病毒、支原体、麻疹居多。

7.4 治疗

目前世界尚无统一治疗标准，治疗方案也有个体化差异。但早诊断、早治疗仍是减轻 BO严重程度及影响预后的关键因素。BO早期给予正规的气道及全身治疗可以减少炎症因子对气道的持续损伤，减轻气道的不可逆损伤，延缓急性期气道的纤维化进程，部分病例气道甚至可停止进展，恢复功能。

7.5 配合程度

BO为儿童时期慢性气道炎症性疾病，治疗的关键在于长期及规律。因此家长的配合程度直接影响患儿的预后。多数死亡病例均为患儿家长未遵医嘱用药，仅在病情加重后就医，错过治疗期，气道形成不可逆损伤，使病情逐渐恶化而导致死亡。

7.6 纤维支气管镜灌洗

虽然目前灌洗治疗对 BO治疗的有效性有待观察，但早期进行纤维支气管镜灌洗治疗，可减少炎症因子在气道的持续存在，进而减轻炎症因子对气道的持续损伤，对 BO的早期治疗有积极作用。如浙江大学附属儿童医院12例BO随访病人中通过药物治疗后仅2例临床症状有明显改善，效果不佳的患者中有9例进行纤维支气管镜灌洗治疗后，其中8例症状有不同程度的改善。为BO治疗提供了新的治疗方向。

7.7 种族差异

BO为各地区散发病例，目前尚无全球流行病调查资料，但已有文献显示南半球患病率较高，亚裔易感性高。这可能与种族存在易感性基因相关。

早期诊断并对 BO及高危发展成 BO的患儿进行早期干预治疗是疗效显著与否的关键因素。[17]对于重症肺炎，病程时间长，肺 CT提示透过度不均患儿应警惕此病。需进行随访，监测咳喘、缺氧及影像学情况，可尽早诊断，尽早治疗。[18]天津儿童医院对2例 BO患儿随访 3个月，治疗不成功，可能与诊断较晚及不可逆的纤维化改变和气道阻塞形成有关。[19]BO的预后不确定，但并非完全预后不良。文献报道3～5年的随访过程中，22.6%临床缓解，67.7%呼吸道症状体征持续，9.7%死亡。建议对 BO患儿长期随访观察，根据病情轻重每数月至半年进行肺 CT、肺功能、血氧饱和度等检测，评估病情，指导治疗。由于BO的研究缺乏流行病调查资料，所以应开展多中心对照研究，采用多学科、多领域综合治疗。[20]

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Diagnosis and Prognosis for Children with Bronchiolitis Obliterans

FU Zhuo1,2，ZHENG Yuejie1,3
(1.Graduate School of Zunyi Medical College(Zhuhai Campus)，Zhuhai 519041，Guangdong Province，China；2.Tianjin Children’s Hospital，Tianjin 300074，China；3.Shenzhen Children’s Hospital，Shenzhen 518026，Guangdong Province，China)

Bronchiolitis Obliterans(BO)is a disease of bronchiole occlusion caused by improper rehabilitation of the air way suffering from inflammatory injuries.The paper discussed causes，pathogenesis and clinical featuresof the disease and presented therapeutic methods from the perspectives of anti-inflammation and symptomatic and supportive treatment.Besides，influence factors for children with BO，including age，sex，causes，degree of coordination and racial difference were analyzed.

children；Bronchiolitis Obliterans(BO)；diagnosis；prognosis

R725.6

A

1006-8945(2014)12-0045-04

2014-11-01