β-3肾上腺素受体激动剂治疗膀胱过度活动症的研究进展

邓小林 陈伟豪 关志忱

综述

β-3肾上腺素受体激动剂治疗膀胱过度活动症的研究进展

邓小林1陈伟豪2关志忱3△

膀胱过度活动症（OAB）是一种常见多发疾病，其治疗主要是保守治疗，抗毒蕈碱药是目前治疗OAB的一线药物。但抗毒蕈碱药对于部分OAB无效，而且该类药物的不良反应限制了其广泛应用。近年来，随着OAB病理机制的深入研究，大量基础和临床研究证实β3-肾上腺素受体（β-3AR）激动剂有望成为治疗OAB的一类新药。本文就β-3AR激动剂的药理特征、有效性、安全性和耐受性进行综述。

肾上腺素能β激动剂；膀胱,过度活动性；综述

膀胱过度活动症（OAB）是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁。目前，保守治疗仍是OAB的一线治疗，其中的药物治疗是最常用且最易被患者接受的方法，抗毒蕈碱药是美国食品与药物监督管理局（FDA）批准用于治疗OAB的一线药物。但抗毒蕈碱药对于部分OAB并无效果，而且该类药物存在口干、便秘、嗜睡、视力模糊等不良反应，这在一定程度上限制了其广泛应用[1]。

膀胱的正常功能除了受毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导外，还受到肾上腺素受体的调节，其中的β3-肾上腺素受体（β-3AR）是调节人膀胱逼尿肌舒张最重要的因素，这为药物治疗OAB提供了新靶点。近年来，大量基础和临床研究证实β-3AR激动剂有望成为治疗OAB的一线用药，本文就β-3AR激动剂治疗OAB的研究进展综述如下。

1 β-3AR及其激动剂

1.1 β-3AR的发现 β肾上腺素受体（β-3AR）依据生理效应的不同，最初分为β-1和β-2两种亚型。1989年Emorine等[2]在人脂肪细胞中首次分离并克隆出非典型肾上腺素能受体基因，这种受体称为β-3AR。β-3AR与β-1AR和β-2AR均为G蛋白偶联受体，有3个胞内环和3个胞外环，但它的C末端没有蛋白激酶A（PKA）磷酸化和β-AR激酶磷酸化位点。

1.2 β-3AR的分布 β-3AR广泛存在于脂肪组织、心血管系统、膀胱、胃肠道等多种人体的组织中，但是其分布情况与物种类别有关，β-3AR的三种亚型（β-1AR、β-2AR和β-3AR）在人膀胱均有表达。有研究利用定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）法分析膀胱中三种亚型β-AR mRNA的表达量，发现正常和病理状态下的膀胱中β-3AR mRNA表达量明显高于其他两型[3]。Otsuka等[4]进一步研究发现，β-3AR表达于人膀胱的多种组织中，包括逼尿肌、间质细胞和尿路上皮。

1.3 β-3AR激动剂 β-3AR激动剂是含有羟基团的化合物，可分为四大类：芳基乙醇胺类、芳氧基丙醇胺类、苯并吡喃类和四氢异喹啉类，其中研究最多的是前两类。目前已进入临床试验阶段的治疗OAB的β-3AR激动剂有米拉贝隆、利托贝隆和索拉贝隆[5]，尚未进行临床试验的有TRK-380[6]，其中利托贝隆未通过Ⅲ期临床试验。米拉贝隆于2011年7月在日本首次获推荐批准，2012年6月获FDA批准，该药是第一个被批准用于治疗OAB的β-3AR激动剂。

2 作用机制

膀胱逼尿肌的收缩有排尿期收缩和储尿期自主性收缩两种。排尿期收缩是由胆碱能神经释放的收缩递质（乙酰胆碱和ATP）介导的协调性收缩，而储尿期的自主性收缩是由机械敏感的传入神经介导。目前认为，β-3AR激动剂主要是通过作用于储尿期逼尿肌上的β-3AR来抑制自主收缩，从而介导增加膀胱顺应性和延迟排尿反射[7]。传统观点认为，β-3AR激动剂抑制自主性收缩的分子机制是通过激活第二信使环磷酸腺苷（cAMP），cAMP再激活PKA，PKA能磷酸化细胞内关键的靶蛋白，最终导致平滑肌松驰。但Petkov[8]发现cAMP在介导膀胱舒张中的作用远不如K+通道的作用。目前关于其下游的具体分子机制有待于进一步研究。同时β-3AR激动剂也能直接作用于尿路上皮和传入神经的β-3AR，抑制储尿期逼尿肌的自主收缩，从而延迟排尿反射的启动[9]，最终缓解OAB。Michel等[10]研究发现，与抗毒蕈碱药不同，β-3AR激动剂在增加膀胱容量和减少排尿次数的同时并不影响排尿期的压力和残余尿量。

3 不良反应

β-3AR除存在于膀胱外，还广泛分布于脂肪组织、心血管系统、前列腺、胃肠道等[11]，因此β-3AR激动剂在治疗OAB的同时，会产生如高血压、鼻咽炎、尿路感染、头痛等不良反应，其中最需关注的是心血管不良反应。

3.1 心血管不良反应 在人的心肌细胞中能检测到β-3AR mRNA，但是心肌细胞中是否表达相应的蛋白尚未得到一致认可，β-3AR激动剂对心脏的生理作用尚存在较大争议[12]。Gauthier等[13]发现β-3AR激动剂对心脏的作用与心脏本身的功能状态有关：抑制生理心肌的收缩，但对心力衰竭的心脏却有保护性作用。随机对照试验（RCT）研究发现剂量小于100 mg/d的米拉贝隆不会延长QT间期[14]；健康志愿者的临床研究中发现，随着用量的增加，米拉贝隆会加快心率，与安慰剂组相比，50、100和200 mg/d的米拉贝隆加快的最大心率分别为6.7、11和17次/min，这种不良反应在停药后是可逆的[15]。

3.2 对血压的影响 早期动物实验发现，β-3AR激动剂BRL37344和CGP12177引起的血管舒张作用是由NO介导的，若去除血管内皮或预先给予NO合成酶抑制剂L2NMMA，则β-3AR激动剂引起的舒张作用明显下降[16]。目前认为β-3AR激动剂能直接引起血管舒张[13]，理论上会导致血压降低。但临床研究发现，无论是健康人群还是OAB患者，治疗剂量的米拉贝隆可使血压升高0.5～1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），这种不良反应在停药后是可逆的[15]。

4 米拉贝隆的药效学实验

4.1 药物动力学 米拉贝隆是一种口服缓释片，有25 mg和50 mg两种规格，由日本安斯泰来（Astellas）公司生产。其生物利用度为20%～30%，受性别、剂量和饮食等因素的影响[16]。对4例男性健康青年受试者研究显示，14C标记的米拉贝隆（160 mg）溶液经受试者空腹单剂量口服后，可迅速吸收，达峰时间（tmax）为1.0 h；其在血液循环中主要以原形存在，主要以原形经尿液（55%）和粪便（34%）排泄，尿液中存在各种代谢物，包括酰胺水解产物（48%）、葡糖苷酸化产物（34%）和仲胺的N-脱烷基化或氧化产物（18%）[17]。

4.2 药物相互作用 米拉贝隆具有高度亲脂性，主要经肝脏的细胞色素P450和P2D6途径代谢[18-19]，因此本品与其他细胞色素P2D6底物的药物合用时要注意药物动力学的相互作用。另外，细胞色素P2D6基因具有多态性，个体间酶的活性存在较大差异，故临床使用时应根据患者的具体情况调整剂量，对存在重度肾功能损害和中度肝功能不全的患者，推荐使用25 mg/d的米拉贝隆。

5 临床研究

5.1 米拉贝隆Ⅱ期临床试验 Chapple等[20]在欧洲6个国家的31个地区对米拉贝隆做了ⅡA期临床试验，共纳入262例OAB患者，纳入患者随机分为安慰剂组、托特罗定组、米拉贝隆100 mg/d组和150 mg/d组，4周后各组排尿次数分别降低了9%、11%、17%和18%；此外，米拉贝隆2组患者的尿失禁次数、排尿次数和每次排尿量有了显著改善，米拉贝隆150 mg/d组患者出现轻微的心跳加快（增加5次/min），但未出现严重的不良事件。随后进行的ⅡB期临床试验也证实了米拉贝隆能有效治疗OAB，安慰剂组与不同剂量治疗组的不良反应发生率无明显差异，平均为45.2%（安慰剂组43.2%，米拉贝隆组43.8%～47.9%）；由于药物的不良反应被迫停药的总比例为3.2%（安慰剂组3.0%，米拉贝隆组2.4%～5.3%）[21]。

5.2 米拉贝隆Ⅲ期临床试验 米拉贝隆的Ⅲ期临床试验证实了其能安全、有效地治疗OAB[22-24]。Nitti等[22]在北美进行的一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证实了50或100 mg/d的米拉贝隆能有效治疗OAB。纳入人群平均年龄60.1岁（女性74.3%），病史至少3个月的1 329例OAB患者，患者在治疗前每24 h排尿至少8次，且每72 h至少出现3次尿急，其中29.7%的患者有尿失禁症状，32.2%有尿频但无尿失禁症状，38.1%兼有尿急和尿失禁症状；患者随机分为米拉贝隆50 mg/d组（n=443）、100 mg/d组（n=433）和安慰剂组（n=453），持续治疗12周，结果显示随访结束时，50和100 mg/d组受试者每24 h尿失禁与排尿次数分别较安慰剂组平均减少1.47和1.63次与1.66和1.75次，而安慰剂组仅减少1.13和1.05次（P＜0.05）；且50和100 mg/d剂量组受试者的排尿量也有显著改善，分别平均增加18.2和18.0 mL，安慰剂组仅增加7.0 mL（P＜0.05）；两剂量组和安慰剂组的不良反应发生率相似（51.6%、46.9%和50.1%），其中常见不良反应为高血压（6.1%、4.9%和6.6%）、尿路感染（2.7%、3.7%和1.8%）、头痛（3.2%、3.0%和2.0%）、鼻咽炎（3.4%、2.5%和2.9%）以及口干（0.5%、2.1%和1.5%）。Khullar等[23]在欧洲和澳大利亚进行的另一项Ⅲ期临床试验也得到了类似的结果，该研究设立了4 mg/d的托特罗定缓释片作为对照组，结果显示，米拉贝隆组的改善程度优于托特罗定组，且无口干不良反应，在高血压和泌尿系感染的发生率方面无明显差异。Van Kerrebroeck等[24]也研究发现25 mg/d的米拉贝隆能有效改善患者的OAB症状。

5.3 索拉贝隆的临床试验 Ohlstein等[25]采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验评估了索拉贝隆治疗258例中、重度OAB（平均每天发生4.5次尿失禁）女性患者的有效性和安全性，经过8周治疗，125 mg/d组患者的尿失禁次数、排尿次数和每次排尿量有明显改善，无一例出现尿潴留，最常见的不良反应为头痛和鼻咽炎，通过24 h监测患者的动态血压、生化学、血液学和心电图参数，未观察到有明显变化。

β-3AR激动剂作为治疗OAB的一种新药，效果确切，安全、耐受性较好，具有广阔的应用前景。然而，β-3AR激动剂介导逼尿肌舒张的具体机制还未完全阐明；其有效性和安全性还有待于更大规模和长期的研究，尤其是心血管不良反应。

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（2013-05-06收稿 2013-09-30修回）

（本文编辑 李鹏）

Progress of β3-Adrenoceptor Agonists in the Treatment of the Overactive Bladder

DENG Xiaolin1，CHEN Weihao2，GUAN Zhichen3
1 Ganzhou People's Hospital,Ganzhou 341000,China;2 The First Affiliated Hospital,Medical College of Shantou University;3 Department of Urology,Shenzhen Hospital of Beijing University

The overactive bladder syndrome(OAB)is a prevalent condition among adults.Currently,the present treatment is mainly conservative therapy.Antimuscarinic drugs are currently the first-line treatment for OAB.However,many patients experienced insufficient therapeutic benefit and/or unpleasant side effects.Recent advances in the understanding of the physiopathology of OAB have driven a huge amount of basic and clinical research into novel pharmacological compounds.β3-adrenoceptor agonists are an emerging drug class for the treatment of the OAB.This study reviewed the pharmacological profile of β3-adrenoceptor agonists and discussed the efficacy,safety and tolerability.

β-adrenoceptor agonists;bladder,overactive;review

R738.1 【

】 A 【DOI】 10.3969/j.issn.0253-9896.2014.03.029

1江西赣州，赣州市人民医院（邮编341000）；2汕头大学医学院第一附属医院；3北京大学深圳医院泌尿外科

△通讯作者 E-mail：guanzhichen@tom.com