兽用抗生素应用情况及发展前景

裴立忠 PEI Li-zhong；张鹏 ZHANG Peng

（宁夏泰益欣生物科技有限公司，银川 750205）

（Ningxia Taiyixin Biotechnology Co.，Ltd.，Yinchuan 750205，China）

0 引言

Swan（1968）将兽用抗生素分为治疗用抗生素和饲料用抗生素两类。这一划分主要是考虑人类的安全、药物的残留和交叉抗药性。目前，世界上生产的抗生素已达200多种，作为饲料添加剂的有60多种。

1 兽用抗生素种类及代表品种

依其化学结构，兽用抗生素可分为以下几类：①多肽类，属于此类抗生素的主要有杆菌肽锌、黏杆菌素、维吉尼亚霉素、硫肽霉素、持久霉素、恩拉霉素和阿伏霉素等。中国兽药典2010版收载杆菌肽锌、硫黏菌素原料及其制剂。②四环素类为广谱抗生素，中国兽药典2010版收载盐酸四环素、盐酸多西环素（强力霉素）、盐酸金霉素、盐酸土霉素、土霉素等原料及其制剂。③大环内酯类，该类抗生素对革兰氏阳性菌、一些革兰氏阴性菌、耐青霉素的葡萄球菌、支原体都有抑制作用，主要包括泰乐菌素、北里霉素、红霉素、螺旋霉素。中国兽药典2010版收载吉他霉素、酒石酸吉他霉素、红霉素、乳糖酸红霉素、硫氰酸红霉素、泰乐菌素、酒石酸泰乐菌素、磷酸泰乐菌素、替米考星等品种及其制剂。④含磷多糖类，此类抗生素对革兰氏阳性菌的耐药菌株特别有效，因其分子量大，不易被消化吸收、排泄快，在欧美广泛使用。常用的有黄霉素和大碳霉素。⑤聚醚类抗生类抗菌谱广，具有离子运输的作用，它既是很好的促生长剂，又是有效的抗球虫剂。在动物消化道内几乎不被吸收，无残留。常用的有莫能菌素、盐霉素、拉沙里霉素和马杜霉素。中国兽药典2010版收载盐霉素及其制剂。⑥氨基苷类包括抗菌性强的新霉素、状观霉素、安普霉素、硫酸卡那霉素、硫酸庆大霉素等，驱线虫的如越霉素A和潮霉素B等。中国兽药典2010版收载硫酸卡那霉素、硫酸庆大霉素、硫酸安普霉素、硫酸链霉素、硫酸新霉素、盐酸大观霉素等原料及其制剂。⑦β-内酰胺类抗生素，中国兽药典2010版收载苄星青霉素、阿莫西林、青霉素钠、青霉素钾、苯唑西林钠、氨苄西林、氯唑西林钠、普鲁卡因青霉素、头孢噻呋钠、头孢噻呋等原料及其制剂。⑧化学合成类，此类抗生素由于副作用大，正逐渐被淘汰，大部分只允许做兽药，而不用作饲料添加剂。此类抗生素有磺胺类，如甲氧苄啶、二甲氧苄啶，酰氨醇类，如甲砜霉素、氟苯尼考（氟甲砜霉素），以及其它如喹乙醇、呋喃唑酮、硝呋烯腙等。

2 兽用抗生素的应用

抗生素兽用药在控制和治疗畜禽感染、多种传染病中起到卓有成效的作用，极大地保障养殖业健康发展。

伴随抗生素兽药临床实践，人们认识到正确诊断，作药敏试验，对症给药，注意用药剂量、用药时间、用药途径，休药期控制用药，在提高疗效，降低耐药性，防止不良反应,控制药物残留，从而发挥兽用抗生素治疗作用，减少对人类健康伤害上意义非常大，比如给牛、羊等反刍动物口服抗菌素药物如土霉素、四环素的方法很不科学，因为反刍动物胃里面有大量的有益微生物，如果直接胃服的话，抗生素可能会杀灭牛胃里面的微生物，从而引起消化不良。药物使用剂量应按体重给药，不能盲目加大剂量，避免药物在动物体内的残留和积累，防止造成动物中毒死亡。

畜禽等动物用药方法上，一般在饲料中添加拌食，在长期应用中，人类发现有些药物还具有促生长作用，预防疾病作用，因而，有些兽用抗生素还可做成饲料添加剂，控制剂量，添加方便，广泛用在养殖业中。近年来，在畜禽养殖业比较受欢迎的抗生素饲料添加剂有以下品种：

2.1 杆菌肽（Bacitracin） 1943年美国人约翰逊由枯草杆菌中发现，产品形式包括杆菌肽锌，亚甲基双水杨酸杆菌肽，抗菌谱与青霉素相似，可与青霉素、金霉素、新霉素、链霉素、粘杆菌素等有协同抗菌作用。1960年美国开始上市使用，我国1990年批准应用，是多肽类应用最多的饲料添加剂。2003年后，浦城绿康生化等国内公司开始生产。

2.2 粘杆菌素（Colistin） 又称硫酸抗敌素，硫酸多粘菌素E，一般做成硫酸盐应用。1980年日本的小山康夫从多粘芽孢杆菌培养液中获得，主要有A、B、C三个组分，对G-菌有强的抑制作用。粘杆菌素与杆菌肽锌有较好的协同作用，以1：5配伍使用可弥补其易产生肾中毒的缺点，如万能肥素。山东明治医药、浙江升华拜克、河北圣雪大成、天津新星等国内企业生产原料及预混剂。

2.3 恩拉霉素（Enramycin） 又称安来霉素、恩霉素。1967年日本武田药品研究所开发，主要有A、B两种成分，常用其盐酸盐。对G性菌有很强活性，良好改善饲料利用率，毒性低，不易产生交叉耐药性。日本于1974年批准上市，我国于1993年批准进口日本武田药品工业株式会社恩拉霉素预混剂 F-40 ENRAMYCIN F-40，2011年以后，浙江海正药业、安徽丰原、内蒙开盛、牡丹江佰佳信生物公司等国内企业开始生产。

2.4 维吉尼霉素（Virginiamycin） 又名维吉尼亚霉素，美国史克药厂开发。抗菌谱窄，仅对G菌有抑制作用，有研究称，低剂量促生长，高剂量可治疗和预防猪痢疾，生物降解快，毒性低，美国，日本和欧共体均批准用作畜禽饲料添加剂，2001年农业部批准进口使用，其预混剂称速大肥-500（Stafaco），目前，我国无生产厂家。

2.5 黄霉素（Flavomycin） 又称黄磷酯素、斑伯霉素，1965年美国赫司特公司开发，对牛、猪、鸡、兔均有促生长作用，与聚醚类并用还可改善鸡肉品质。1993年我国批准进口，其预混剂商品名为富乐旺。2004年农业部公告第340号，浙江康裕生物制药有限公司申报的4%和8%黄霉素预混剂为三类新兽药，准予生产。

2.6 莫能菌素（Monensin） 1967年美国礼来公司开发，其钠盐商品名为瘤胃素（Rumensin），肉牛肥育期使用效果较好，主要用于抑制乙酸发酵，减少甲烷生成，提高瘤胃发酵中丙酸的比例，对马属动物有剧毒，对奶牛无效。1998年我国农业部批准进口，美国礼来公司10%预混剂商品名为欲可肥-100。2004年后，国内升华拜克、山东无棣瑞利康生物、金河生物等企业开始生产。本品不可与二甲硝咪唑、泰乐菌素、泰妙灵、竹桃霉素合用。

2.7 盐霉素（Salinomycin） 1968年日本科研制药株式会社开发，商品名优素精（10%），许多国家批准作为仔猪、育肥猪的生长促进剂，1985年我国批准进口。1997年后，山东鲁抗、山东齐鲁、濮阳泓天威药业等国内企业开始生产。本品不可与泰乐菌素、竹桃霉素同时使用，否则会引起中毒，马属动物禁用。

2.8 拉沙里菌素（Lasalocid） 1951年瑞土罗氏公司开发，又名拉沙洛西钠。1979年美国批准其钠盐作为抗球虫剂，近年美国将其列为肉牛生长促进剂，商品名为Boratec。有研究称，其促生长作用优于瘤胃素，且对马安全。1995年农业部批准瑞士霍夫曼-罗氏有限公司拉沙洛西钠预混剂15%（球安）进口，目前，我国还无生产厂家。

2.9 泰乐菌素（Tylosin）1955年美国礼来公司开发，商品名为泰农（Tylan），产品形式主要有磷酸泰乐菌素盐，酒石酸泰乐菌素盐，是畜禽支原体病的首选药物，同时，具有良好促生长作用。1994年后，西安亨通光华制药有限公司首先生产。目前，主要由宁夏泰瑞制药、山东鲁抗舍里乐药业、浙江海正药业等国内企业生产。

2.10 越霉素A（DestomycinA） 1965年日本明治制药株式会社开发，商品名为得利肥素（Destonate），为抗生素抗蠕虫药，对猪，鸡的多种线虫有良好驱除效果，以及广谱抗菌作用。日本、美国、欧共体国家批准作添加剂，我国有少量企业能够生产。

2.11 潮霉素B（HygeonycinB） 又名湿霉素乙，商品名为效高素（Hygromix）。美国礼来公司首先生产，农业部1998年批准进口，是一种较安全的动物专用抗生素、驱虫药。日本、澳大利亚批准作动物饲料添加剂使用。2010年，浙江海正药业生产潮霉素B预混合饲料出口美国。

3 兽用抗生素药使用存在的问题及发展前景

有调查表明90%抗生素被作为饲料添加剂使用。据了解，在饲料中添加抗生素是国际上较为普遍的做法，尤其是四环素类、土霉素、青霉素用量较多。由于养殖业从业人员素质相对较低，国家相关监控法规还未到位，在追求最大经济利益的念头驱动下，许多人缺乏社会责任感和食品安全观念，贸然在饲料中随意添加或超量添加抗生素，甚至将人用抗生素添加进去使用。

据西方新闻媒体报道，许多新型抗生素产品（如头孢克洛、新喹诺酮类的环沙星、司帕沙星等以及大环内酯类的阿奇霉素等等）上市短短几个月即已发现有耐药菌株，其中很大原因与牲畜饲料中，大量使用抗生素作为添加剂有关。动物肠道中的耐药细菌会通过粪便进入土壤再通过农作物——食物链传递给人类，最终使人体内也产生相同的耐药菌株。

滥用抗生素饲料添加剂，导致的结果，表现在：一、病菌产生耐药性，对动物常规用药效果降低；二、畜禽产品药物残留问题严重，引起动物免疫机能下降，畜禽养殖减产；三、对于有些人畜共患的病菌，一旦在动物体产生了耐药性，人再食用感染此菌而罹患疾病时，由于耐药性，抗生素治疗效果不良，危害人类的健康。四、欧盟、美国、日本等国家加大对抗生素类促生长剂检查和限制，对抗生素进出口贸易影响也非常大。

因此，欧盟采用了“预防原则”（precaution principle），在1976年禁止在饲料中使用四环素和青霉素。在1997年和1999年禁止在饲料中添加杆菌肽锌、泰乐菌素、螺旋霉素、维吉尼霉素、喹乙醇、卡巴氧。鉴于黄霉素、卑霉素、盐霉素和莫能霉素是动物饲料专用的消化增强抗生素，在动物体内残留时间短，对消费者危害小，而被保留下来作饲料添加剂。

为了避免抗生素问题持续恶化，从2010年开始，美国食品药物管理局（FDA）开始号召逐步禁止畜牧养殖业使用“具有重要医学用途的抗生素”，并相继发布了209号和213号行业指导文件。2013年12月11日，FDA发布了“最终版”行业指导性文件《兽医饲料指令》，要求有执照的兽医监督抗生素的使用，包括现场检测，撰写更加详尽的报告；农场主购买抗生素必须首先获得兽医的处方；敦促动物制药公司自愿修改标签，新标签要删除抗生素有关促进动物生长、提高饲养效率的说明，注明抗生素只能在兽医的监督下使用，只能用于治疗。行业指导性文件计划从2014年起，用3年时间禁止在牲畜饲料中使用预防性抗生素，从而最大限度地避免食用畜禽产品的消费者出现对抗生素的抗药性问题。

FDA 2014年4月10日于其官方网站宣布受行业指南（GFI#213）影响的16种动物用抗生素药号持有人（Sponsors）中的5家确认响应FDA行业指南（GFI#213）的建议要求。受行业指南（GFI#213）影响的抗生素有：磺胺甲嘧啶、磺胺喹喔啉、氧四环素（土霉素）、红霉素、湿霉素乙（潮霉素B）、新霉素、泰乐菌素、磺胺氯吡嗪、碳霉素、林可霉素、金霉素等。因此，这些抗生素仅限于用于治疗（treatment），控制（control），预防（prevention）的治疗性批准，禁止用于促生长作用，如“增重，提高饲料转化率”方面的应用。今后应引入兽医师的监督和咨询（Veterinary oversight and consultation）。

当然，FDA行业指南（GFI#213）绝非禁用所涉抗生素，而是更加规范，明智审慎（judicious）使用抗生素，这将有利于保证动物健康，防止滥用，增强抗生素的使用效果和寿命，对抗生素的使用者和生产者均有益。

总之，对抗生素兽用药的使用进行严格管理，已经大势所趋。农业部令2013年（第2号）《兽用处方药和非处方药管理办法》，农业部公告2069号《乡村兽医基本用药目录》，兽用抗生素药将按处方药进行管理，从2014年3月1日起开始实施。

伴随欧盟和美国等国家不断出台禁用促生长添加剂抗生素方面政策，兽用抗生素国际市场出现两种转变迹象：一是这些促生长类抗生素市场开始流向以巴西为主的拉美国家和越南、印尼、马来西亚等亚洲国家；二是用于治疗型兽用抗生素方面的需求将会增加。

未来兽用原料药的研究开发仍以抗菌药物和抗寄生虫药物为主导方向,发掘高效、残留量少、兽用专属性强的抗生素药物，开发适用制剂。在药物添加剂方面，无残留、无交叉耐药性的抗菌促生长剂、中草药添加剂、活菌制剂和酶制剂是一大发展方向。从总体讲，人类对抗生素类促生长剂的利弊有60多年的认识，进行一些遴选，保留一些抗生素类促生长剂，继续生产使用的情况，还会持续相当长的一个时期，毕竟现有研究开发的促生长剂还无法替代这些抗生素类促生长剂的一些良好性能，如转化率高、经济性强等指标，当然，加强兽用抗生素生长促进剂监督管理，剔除对环境有严重污染、人畜共用的产品，将是必然进行的过程。

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