实时动态胰岛素泵对1型糖尿病患者血糖调节的有效性及安全性研究

洛 佩，吕肖锋，程千鹏，张名扬

糖尿病血糖控制要关注血糖四分体：糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PPG)和血糖波动。血糖波动性成为血糖四分体的一个组分[1]。美国糖尿病协会(ADA)将低血糖定义为血糖低于3.9 mmol/L，意味着血糖达标更具挑战性，尤其对于血糖波动大、缺乏规律性的1型糖尿病(T1DM)。实时动态胰岛素泵由胰岛素泵(CSII)、实时动态血糖监测系统(RT-CGMS)和CareLinkTmpersonal分析软件组成，RT-CGMS可以实时显示血糖值，根据患者情况，在2.2～21.6 mmol/L范围内个体化设置高低血糖报警限值；胰岛素泵可以精确计算进食所需胰岛素、校正量及剩余活性胰岛素；CareLinkTmpersonal分析软件可以全面指导调节血糖。本研究旨在评估实时动态胰岛素泵对T1DM患者平均血糖(MBG)、血糖波动及低血糖的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年2月—2013年5月在北京军区总医院内分泌科住院且诊断符合1999年世界卫生组织(WHO)T1DM诊断标准[2]的40例患者。纳入标准：(1)年龄10～40岁，病程3～15年；(2)使用每日4针胰岛素皮下注射，HbA1c为9.0%～12.0%；(3)患者有良好的认知、运动能力，无抑郁症，愿意配合治疗，并在试验前签署知情同意书。排除以下患者：急、慢性严重并发症及创伤、手术、妊娠等情况者；伴严重的心、肝、肾疾病者；酮症酸中毒、高渗性非酮症性昏迷者；研究者认为存在影响受试者参加试验或结果评价的任何因素的患者。

1.2 研究方法 采用随机数字余数分组法将40例患者进行分组，用续抄方法调整每组样本含量，将患者均分到两组，据随机分组结果对患者进行治疗。

3C组接受实时动态胰岛素泵治疗，使用门冬胰岛素，初始胰岛素总量=体质量(kg)×0.5，连续监测6 d，低血糖报警值设定为4.5 mmol/L，高血糖报警值个体化设定为13.9～16.7 mmol/L，患者实时监测，血糖剧变时或报警时报告医生，医生处方调整方案。根据CareLinkTmpersonal中的信息综合分析，全面调节胰岛素及饮食、运动方案，并对患者进行个体化教育及饮食、运动指导。

2C组接受胰岛素泵联合动态血糖监测系统(CGMS)治疗，使用门冬胰岛素，初始胰岛素总量=体质量(kg)×0.5，连续监测6 d，每日导1次血糖图谱，根据图谱回顾式调节血糖，CGMS低、高血糖报警限值分别为2.2 mmol/L、22.2 mmol/L，不使用大剂量向导及双方波功能。患者接受科里组织的糖尿病大课堂教育，不接受个体化管理与教育。

1.3 评价指标 (1)血糖指标有MBG、FBG和PPG。MBG为全天(0:00-24:00)288个探头值的平均值；FBG为空腹8 h以上，晨起6：30测得的指血值；PPG为早、午、晚餐后2 h测得的指血值。(2)血糖波动指标包括血糖的标准差(SDBG)、日内平均血糖波动幅度(MAGE)。SDBG为1 d内多点血糖值的标准差，评价偏离MBG的程度；MAGE可精确评估日内血糖的稳定性，是临床研究中评估血糖波动的金指标；SDBG、MAGE通过软件计算得到。(3)低血糖评估指标包括血糖小于3.9 mmol/L的曲线下面积(AUC 3.9)、低血糖指数(LBGI)和低血糖次数。AUC 3.9本研究取6 d总面积；LBGI为全天288个探头值进行相应数学处理结果，以评估低血糖风险；低血糖次数为每例患者低血糖发生总次数。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较 两组间的性别、年龄、病程、体质指数(BMI)、HbA1c、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、胆固醇(CHO)差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 两组一般资料的比较

注：*为χ2值，余检验统计量值为t值；BMI=体质指数，HbA1c=糖化血红蛋白，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，CHO=胆固醇

2.2 两组观察指标的比较 第1天MBG、SDBG、MAGE、FBG、PPG 3C组与2C组差异均无统计学意义(P>0.05)，第6天MBG、SDBG、MAGE、FBG、PPG 3C组与2C组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；AUC 3.9、LBGI、低血糖次数3C组与2C组比较差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 两组各观察指标的比较

注：MBG=平均血糖，SDBG=血糖的标准差，MAGE=日内平均血糖波动幅度，FBG=空腹血糖，PPG=餐后血糖，AUC 3.9=血糖小于3.9 mmol/L的曲线下面积，LBGI=低血糖指数

2.3 实时动态胰岛素泵高低血糖报警时探头值与指血值的相关分析 Pearson相关分析显示，高、低血糖报警时探头值与指血值呈正相关(P<0.05，见表3)。

Table3 Pearson correlation analysis of interphalangeal glucose and RT-CGM probe value

例数探头值指血值r值P值高血糖6216 32±1 0216 36±1 340 780 00低血糖60 4 16±0 32 4 03±0 34 0 390 00

3 讨论

著名的糖尿病控制和并发症研究DCCT[3]和英国前瞻性糖尿病研究UKPDS[4]结果表明HbA1c为糖尿病慢性并发症的独立危险因素，DECODE研究[5]和Muggeo等研究[6]表明并发症与血糖波动也存在相关性。循证医学研究证实，严格控制血糖可以显著地减少糖尿病并发症的发生率，但同时也增加了低血糖发生风险，血糖波动幅度也就越大，前者给身体带来的益处在一定程度上被后者所抵消。因此，国际上提出“精细降糖，平稳达标”的新理念，血糖四分体：HbA1c、FBG、PPG和血糖波动全面达标。

实时动态胰岛素泵主要由葡萄糖感应探头、传感器、血糖记录器、信息提取器、CareLink软件分析5个部分组成。动态血糖监测系统可以通过探头监测组织液葡萄糖浓度并在胰岛素泵上实时显示，每10 s 1个电流信号，5 min取1次平均值，且会根据20 min内的血糖变化显示血糖变化趋势。通过实时显示的变化趋势信息，提前发现低血糖和严重高血糖。另外，血糖3 h、24 h的波动图谱也会显示，从而根据长时、短时、即时的血糖情况更快捷、更安全地调整胰岛素用量。大剂量向导可以精确计算进食所需胰岛素、校正量及剩余活性胰岛素，提供理论指导。大剂量向导器可以衡量“药代学”和“药效学”两个方面，更关注活性胰岛素的药效学，因为药效学是胰岛素实际降糖的时间效果曲线，从而更好地控制血糖，减少低血糖发生率。血糖理想前胰岛素敏感系数、碳水化合物敏感系数需不断调整。血糖值的及时反馈可以加快调整速度，尽快找到合适的系数。CareLinkTmpersonal可以帮助患者了解PPG曲线与胰岛素作用规律，调整注射胰岛素后进餐时间、速度、种类，使血糖升高高峰与胰岛素作用高峰尽量吻合，也可以通过实时血糖值了解运动强度及运动量对血糖的影响，调整运动量及时间。通过软件，对患者进行糖尿病教育及饮食、运动指导，更好地实现目前提倡的个体化治疗，通过短期监测寻找合适的饮食、运动规律，长期坚持控制血糖，从良好的血糖控制中获得信心，减少紧张、焦虑，利于血糖控制。

血糖达标速度与患者自身情况、了解胰岛素敏感性的时间、患者自身的重视及配合程度、低血糖顾虑等因素都有关，实时动态胰岛素泵可以实时显示组织液葡萄糖值，提前告知患者血糖变化趋势，促进患者积极配合医生调节血糖。实时监测及低血糖报警功能可以帮助医生和患者快速找到胰岛素作用规律，减少低血糖顾虑，提高强化治疗的有效性及安全性。

研究初步得出，通过实时血糖监测、高低血糖报警、大剂量向导及双方波使用、个体化管理与教育，与目前较为先进的2C疗法对比，3C疗法控制MBG、FBG、PPG、血糖波动更为理想。Cretti等[7]研究表明：高血糖可以引起β细胞分泌衰减加重胰岛素抵抗。高血糖毒性短期得到控制，β细胞分泌衰减、胰岛素抵抗可以逆转。Peter等[8]探讨不同HbA1c水平血糖波动与胰岛β细胞功能的关系，纳入49例2型糖尿病患者，发现PPG波动与胰岛β细胞功能失调密切相关。3C疗法理想血糖控制可能在保护β细胞功能方面获益，但本研究由于治疗时间短，未复查治疗后HbA1c水平。

本研究同时也显示了高低血糖报警功能对血糖控制的影响。低血糖报警值设为4.5 mmol/L，报警时及时适量进食解除风险，研究中患者未发生严重低血糖(血糖低于2.8 mmol/L伴低血糖症状)，有轻度低血糖(血糖低于3.9mmol/L伴或不伴低血糖症状)发生。3C组低血糖次数、AUC 3.9均显著减少，高低血糖报警时，探头值与指血糖正相关，说明探头值对调节血糖有一定指导意义，可以有效避免低血糖及严重高血糖。低血糖一直是强化治疗难以避免的并发症，尤其是T1DM，同时也是影响患者血糖达标的障碍。Wintergerst等[9]研究发现，低血糖、血糖波动可增加重症疾病患者致残、致死的发生率。Cryer等[10]认为，一次严重的医源性低血糖及其引发的心血管事件可能会抵消长期有效血糖控制所带来的益处。实时监测及低血糖报警功能可以减少顾虑，在有效调节血糖的同时减少低血糖发生。

综上所述，实时动态胰岛素泵及其高级功能的应用为调节血糖提供理论性指导及安全性报警提示，有助于实现HbA1c、FBG、PPG和血糖波动四分体全面达标及目前提倡的糖尿病个体化治疗。

1 张波，杨文英.血糖四分体新主角-血糖波动性[J].中国实用内科杂志，2009，29(8)：759-760.

2 Colman PG，Thomas DW，Zimmet PZ，et al.New classification and criteria for diagnosis of diabetes mellitus.Position Statement from the Australian Diabetes Society，New Zealand Society for the Study of Diabetes，Royal College of Pathologists of Australasia and Australasian Association of Clinical Biochemists[J].Med J Aust，1999，170(8):375-378.

3 Hirsch IB，Brownlee M.Should minimal blood glucose variability become the gold standard of glycemic control[J].J Diabetes Complications，2005，19(3)：178-181.

4 Monnier L，Colette C.Glycemic variability：Should we and can we prevent it[J].Diabetes care，2008，31(Suppl2)：150-154.

5 DECODE Study Group.Glucose tolerance and cardiovascular mortality：Comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria[J].Arch Intern Med，2001，161(3):397-405.

6 Muggeo M，Zoppini G，Bonora E，et al.Fasting plasma glucose variability predicts:The Verona Diabetes Study[J].Diabeters care，2000，23(1):45-50.

7 Cretti A，Lehtovirta M，Bonora E，et al.Assessment of beta -cell function during the oral glucose tolerance test by a minimal model of insulin secretion[J].Eur J Clin Invest，2001，31(5):405-416.

8 Peter R，Dunseath G，Luzio SD，et al.Daytime variability of postprandial glucose tolerance and pancreatic B-cell function using 12-h profiles in persons with type 2 diabetes[J].Diabet Med，2010，27(3):266-273.

9 Wintergerst KA，Buckingham B，Gandrud L，et al.Association of hypoglycemia，hyperglycemia，and glucose variability with morbidity and death in the pediatric intensive care unit[J].Pediatrics，2006，118(1):173-179.

10 Cryer PE，Davis SN，Shamoon H.Hypoglycemia in diabetes[J].Diabetes Care，2003，26(6):1902-1912.