缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块表面形态影响因素分析

袁 静，张向东

目前，脑血管疾病已经成为危害我国中老年人身体健康和生命的主要疾病，具有高发病率、高病死率、高致残率、高复发率和经济负担重的特点。研究表明颈动脉粥样硬化是缺血性卒中重要的发病原因[1-3]。颈动脉粥样硬化斑块不稳定性的病理学特征已经明确，其不稳定性以及与继发缺血性脑血管病的关系研究是目前国内外临床研究的热点，但斑块分类方法较乱，有按超声回波性分为无回声、低回声、高回声的；也有分为稳定型与不稳定型的；也有分为均质性与异质性的；但这些分类方法难以涵盖所有类型及时期，型与型之间存在交集或空隙，影响研究结果。如何对斑块表面进行有效的分类是一个重要的问题，只有能清晰地对斑块表面进行分类并进行相关危险因素的分析，找出不同表面形态的斑块独立的危险因素，才能对患者进行个体化治疗，达到临床一级预防，从而降低缺血性卒中的发生率和致残、致死率。本研究对260例缺血性卒中患者的颈动脉进行彩超检查并对斑块进行分类，分析不同类型表面形态斑块的相关影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1—8月在安阳市人民医院神经内科住院治疗的缺血性卒中患者260例为研究对象，缺血性卒中的诊断均符合1995年第四届全国脑血管疾病学术会议修订的诊断标准[4]。其中男158例，女102例；平均年龄(63.4±7.1)岁；均为发病1年以内的患者；吸烟60例；合并高血压144例，高脂血症74例，糖尿病74例；既往有缺血性卒中病史100例；责任血管：颈动脉191例，基底动脉69例。患者均完善基本情况登记，测量血压、血脂、血糖等，并行颅脑磁共振成像(MRI)+磁共振血管造影(MRA)+磁共振扩散加权成像(DWI)、颈部血管彩超等相关颅内外血管检查。

1.2 主要仪器及检查方法 对所有患者进行双侧颈动脉彩超检查，由彩超室专员检查，采用美国阿克松SEQUOIA-512彩色B超诊断仪。患者取仰卧位，探头沿颈动脉走向，自下而上，作连续纵横切扫查，使血流与声束夹角<60°，分别对每例患者双侧颈总动脉、颈总动脉分叉、颈内动脉、颈外动脉进行检查，根据超声形态学特征将斑块分为：(1)光滑型：斑块表面没有溃疡或不规则的即为光滑型；(2)不规则型：在扩张之前或者之后存在的斑块，伴或不伴有斑块表面形态表现为不规则并且没有溃疡的表现；(3)溃疡型：斑块向外延伸并突出于管腔之外，主要为位于血管最狭窄处的近端或者远端[5]。其中，不规则型和溃疡型又称之为复杂性斑块。

2 结果

2.1 3组观察指标比较 根据超声形态学特征将患者分为光滑型斑块组86例、不规则型斑块组114例、溃疡型斑块组60例，3组性别、年龄、病程分布、吸烟率、高血压、高脂血症、糖尿病检出率、既往有缺血性卒中病史、责任血管比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 不同类型斑块影响因素分析 分别以光滑型斑块、不规则型斑块、溃疡型斑块为因变量，以性别、年龄、病程、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、既往有缺血性卒中病史、责任血管为自变量(见表2)，行多因素Logistic回归分析，结果显示，高脂血症与光滑型斑块有回归关系(见表3)；高脂血症与不规则型斑块有回归关系(见表4)；高血压、高脂血症、糖尿病与溃疡型斑块有回归关系(见表5)。

3 讨论

颈动脉颅外段动脉粥样硬化是引起缺血性卒中的重要原因之一。研究发现，缺血性卒中患者中大约50%是由动脉粥样硬化斑块所引起的，预防动脉粥样硬化斑块可以极大减少脑卒中的患病率和病死率[6]。

表2 不同类型斑块影响因素赋值

Table2 Value assignment of the influencing factors for different types of plaque

变量赋值性别男=1，女=2年龄(岁)45～54=1，55～64=2，65～75=3病程(月)<3=1，3～6=2，>6=3吸烟无=0，有=1高血压无=0，有=1高脂血症无=0，有=1糖尿病无=0，有=1既往有缺血性卒中病史无=0，有=1责任血管基底动脉=1，颈动脉=2

表1 3组患者观察指标比较

注：*为F值，余检验统计量值为χ2值

表3 光滑型斑块影响因素的多因素Logistic回归分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for smooth plaques

变量βSEWaldχ2值OR值(95%CI)P值性别-0255033502890775(0402，1494)0446年龄0107019902891113(0754，1643)0591病程0346021426181414(0929，2150)0106吸烟-0331035608620718(0357，1444)0353高血压-0303028711220738(0421，1294)0290高脂血症-10850314119320338(0183，0625)0001糖尿病0625032537021867(0988，3528)0054既往有缺血性卒中病史-0117029201620889(0502，1575)0687责任血管-0235039603520791(0364，1717)0553

表4 不规则型斑块影响因素的多因素Logistic回归分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for irregular plaques

变量βSEWaldχ2值OR值(95%CI)P值性别-0322036507820724(0355，1480)0377年龄0346021426181414(0929，2150)0106病程-0228038203580796(0377，1682)0550吸烟-0235039603520791(0364，1717)0553高血压0344034900000995(0544，1819)0987高脂血症-0756036143820469(0231，0953)0036糖尿病0344034909741411(0712，2795)0324既往有缺血性卒中病史-0005030801870873(0473，1612)0665责任血管0137044000961146(0483，2718)0757

表5 溃疡型斑块影响因素的多因素Logistic回归分析

Table5 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for ulcerated plaques

变量βSEWaldχ2值OR值(95%CI)P值性别0094043700461098(0466，2587)0830年龄-0357026418290700(0417，1174)0176病程0107019902891113(0754，1643)0591吸烟-0239045502750788(0323，1920)0600高血压-0814037247860443(0214，0919)0029高脂血症-0850040943170427(0192，0953)0038糖尿病0966041055652628(1178，5866)0018既往有缺血性卒中病史-0256038404440774(0364，1644)0505责任血管-0331035608620718(0357，1444)0353

3.1 缺血性脑血管疾病患者颈动脉粥样硬化斑块表面形态存在的一般规律 本研究在分析动脉彩超的图像中，发现多种表面形态的斑块共存于一根血管的现象很常见，与de Weert等[5]的研究相一致。但是关于颈动脉粥样硬化斑块表面形态与具体斑块发生部位相关性的研究较少，血管狭窄程度越严重的地方发现溃疡型斑块的概率越高，可能在动脉分叉处受血流动力学变化影响较大，因此也从侧面反映出，溃疡性斑块发病机制中，力学因素所占的比重较大。这与既往研究指出斑块内炎症和金属蛋白酶活性是溃疡斑块形成的初始致病因素[7-10]，而血流动力学的改变可导致剪切力的变化，剪切力升高也会加速溃疡型斑块的形成[11-12]有相似的结论。

3.2 不同表面形态的斑块影响因素分析 既往关于颈部血管彩超颈动脉粥样硬化斑块的研究多从斑块组成成分的不同并依据彩超下显示的回声特点可分为软斑、硬斑及混合斑，并研究出目前关于动脉粥样硬化斑块的治疗主要是给予他汀类药物稳定斑块，但不能依据不同表面形态的斑块做出个体化的治疗。本研究通过对斑块表面形态的研究，分析各类型斑块的影响因素，再结合临床上患者的具体病情、既往患病史及相关影响因素，进行有针对性的预防干预，做好充分的一级或二级预防。

3.2.1 形成机制 各种影响因素对斑块的影响机制，内皮损伤是起始环节，各种原因(机械性、低密度脂蛋白、高胆固醇血症、吸烟、毒素、病毒等)均可引起内皮细胞损伤，脂代谢紊乱是形成斑块的重要原因，由于内皮细胞损伤，脂质纤维成分沉积，形成各种类型的斑块，又因斑块内部成分的不同形成不同的斑块类型，在血管不同的位置，受到血流冲击的剪切力是不相等的，在血管最狭窄处或者分叉处，血管受到的血流冲击力是最大的。在这些地方，血管内膜易破损，脂质纤维易沉积形成斑块，因受到较大的应切力及较快血流冲击，斑块不稳定，纤维帽不牢固，易形成各种不同表面形态的斑块，其中类似火山口样的溃疡型斑块是最常见的[13-15]。

3.2.2 年龄 多因素Logistic回归分析结果显示，年龄的增长与溃疡型及不规则型斑块的形成有着一定的关系，虽然统计学结果没有意义，但年龄的增加在溃疡型及不规则型斑块的形成中起到了某种作用，年龄是独立的无法干预的因素，这与Jorgensen等[16]关于年龄在缺血性卒中患者动脉粥样硬化斑块中作用的研究一致：发现年龄大于55岁的人无症状性脑梗死的患病率为10%，而年龄大于75岁的人则为33%。

3.2.3 吸烟 研究表明，吸烟是颈动脉粥样硬化的独立危险因素[17]，吸烟也是复杂型斑块(溃疡型斑块和不规则型斑块)形成的积极但不显著的危险因素[5]，吸烟是通过影响斑块炎症过程及纤维帽而导致斑块破裂，使得斑块炎性表面血栓形成、炎性反应发生形成不同表面类型的斑块[18-19]。本研究吸烟在不同表面形态的斑块中并没有得出有统计学意义的结果，这个结论与国外的研究[5]是不一致的。分析原因可能与我国的生活习惯有关，或者与选取患者的不同有关，本研究中所有的吸烟患者均为男性，而西方国家中，有不少女性患者吸烟。

3.2.4 高血压 高血压是脑出血和脑梗死最重要的影响因素。国内有研究显示：在控制了其他影响因素后，收缩压每升高10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，缺血性卒中发病的相对危险增加49%，舒张压每增加10 mm Hg，缺血性卒中发病的相对危险增加46%。血压过高，血流对血管壁的冲击会损害血管内膜，内皮的功能受到损伤后，血液中的脂质更加容易沉积在血管壁，促进动脉粥样硬化的发生和发展。反之，发生了动脉粥样硬化的血管正常舒张功能减弱，血管壁的僵硬度增加，血压又会升高，二者之间互为因果，形成恶性循环。

3.2.5 高脂血症 本研究结果显示，高脂血症在不同类型表面形态的斑块中均起了积极而且显著的作用，这可能是因为高脂血症影响了高密度脂蛋白的载脂蛋白(a)从而加速了脂质在动脉粥样硬化斑块的结果，使得斑块更加容易遭受到外界的冲击而形成不规则型或者溃疡型斑块[20-22]。分析原因可能是血液中高浓度的胆固醇及三酰甘油可能通过破裂的斑块表面或通过直接渗入斑块内部，增加斑块内部脂质成分的比例，致使斑块不稳定化。载脂蛋白(a1)与颈动脉粥样硬化呈负相关。载脂蛋白(a1)主要在肝脏和肠道中合成，是高密度脂蛋白胆固醇中的主要载脂蛋白，占高密度脂蛋白胆固醇的60%～70%。载脂蛋白(a1)是卵磷脂-胆固醇酰基转移酶激活剂，有清除游离胆固醇，防止周围组织脂质沉积的功能，当血中载脂蛋白(a1)降低时这一清除作用减弱，故脂质容易沉积。

3.2.6 糖尿病 研究表明2型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度每增加0.1 mm，发生小卒中的危险性就增加1.8倍，糖代谢紊乱影响脂肪代谢是动脉粥样硬化发病机制的重要物质基础[23]。糖尿病患者通常伴有内源性高胰岛素血症，胰岛素不仅参与糖、脂代谢，而且具有促进细胞有丝分裂的作用，与胰岛素受体的结合，直接或间接刺激某些生长因子，通过一条或多条信号转导途径引起血管平滑肌细胞异常增殖，引起血管壁的僵硬、管腔狭窄，最终参与动脉粥样硬化。正常的血管平滑肌细胞处于静止期，在受到促增殖因素刺激后，细胞退出静止期，进入有丝分裂期进行有丝分裂，这一过程受到细胞周期依赖性蛋白激酶及其抑制剂包括p21的共同调节。高浓度胰岛素刺激血管平滑肌细胞后，微小RNA208基因便会增高，进而抑制细胞周期依赖性蛋白激酶p21，导致血管平滑肌细胞增殖，产生动脉粥样硬化。高胰岛素血症在动脉粥样硬化的发生发展中扮演了重要角色。另外，糖尿病患者多伴有血糖波动比较明显，研究发现在血糖水平波动明显患者中，颈动脉内中膜厚度增加，斑块长度延长和厚度增加，且颈动脉粥样硬化程度较重。这与之前的相关研究[5]：不规则型斑块和溃疡型斑块，在年龄、高脂血症和动脉粥样硬化斑块之间的内在联系是相一致的。

研究表明：糖尿病和高血压不但是造成动脉粥样硬化的两个独立的影响因素，而且当其相互合并时可加重动脉粥样硬化的程度[24]。

3.3 本研究局限性及与国内外相关结果的差异分析 国内外关于动脉粥样硬化斑块表面形态的研究中，多致力于斑块内部成分的研究，对斑块表面形态的研究较少。本研究通过彩超对斑块表面形态进行研究，与国外一些研究结果有不相一致的地方，分析原因可能有以下几方面：(1)所选取的患者均为住院的缺血性卒中患者，患者在就诊时可能已经对某些影响因素进行了治疗，造成住院检查结果可能不能真实地反映与动脉粥样硬化斑块表面形态的关系；(2)样本量的多少及选用的统计学方法不同；(3)本研究对于各种类型表面形态的斑块基于彩超，其敏感度和特异度均不如高分辨磁共振成像[25]。

3.4 临床实践意义 在临床中发现多数有动脉粥样硬化斑块的患者血脂不一定高，暴露出目前临床上关于动脉粥样硬化斑块分型的局限性，目前的分型方法已经不能满足临床应用。本研究从斑块表面形态这一特质为研究目标，分析出斑块的稳定性并不仅取决于斑块内部结构的变化，也受到斑块所处位置的血流剪切力的影响。找到不同表面形态动脉粥样硬化斑块的影响因素，并结合患者实际情况，对患者进行有针对性的影响因素干预，不仅给予他汀类药物，对于血脂无异常的患者应积极寻找其他影响到斑块稳定性的因素并给予个体化治疗。

本研究进行动脉粥样硬化斑块表面形态的研究，分析出不同表面形态斑块的相关影响因素，针对患者，进行自身各种可能影响因素的预防，从而在发生疾病前就能对患者进行有效的干预，做好临床卒中的二级预防。缺血性卒中最重要的病因将会越来越受到重视，各种治疗手段也会越来越丰富，随着医学知识的普及，人们就医观念的改变，缺血性卒中的致残和致死率均会有很大的改善。

1 Nichols WW, Pepine CJ, O'Rourke MF.Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke[J].New Eng J Med,1999，340(22):1762-1763.

2 Rothwell PM, Gibson R, Warlow CP.Interrelation between plaque surface morphology and degree of stenosis on carotid angiograms and the risk of ischemic stroke in patients with symptomatic carotid stenosis.On behalf of the European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group[J].Stroke,2000,31(3):615-621.

3 Eliasziw M, Streifler JY, Fox AJ,et al.Significance of plaque ulceration in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis.North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial[J].Stroke, 1994,25(2):304-308.

4 中华医学会第四届全国脑血管病学术会议.各类脑血管病诊断要点[J].中华神经内科杂志，1996,27(6)：379.

5 de Weert TT, Cretier S, Groen HC, et al.Atherosclerotic plaque surface morphology in the carotid bifurcation assessed with multidetector computed tomography angiography[J].Stroke，2009,40(4):1334-1340.

6 于林，郝熙枝，郝建芳，等.脑卒中患者颈动脉颅外段不稳定斑块相关危险因素研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2010，18(9)：1217.

7 Homburg PJ, Rozie S, van Gils MJ, et al.Association between carotid artery plaque ulceration and plaque composition evaluated with multidetector CT angiography[J].Stroke，2011，42(2):367-372.

8 Wechsler LR.Ulceration and carotid artery disease[J].Stroke，1988，19(5):650-653.

9 Liu Z, Lu F, Pan H, et al.Correlation of peripheral Th17 cells and Th17-associated cytokines to the severity of carotid artery plaque and its clinical implication[J].Atherosclerosis，2012，221(1):232-241.

10 Lee KB, Budoff MJ, Zavodni A, et al.Coronary artery calcium is associated with degree of stenosis and surface irregularity of carotid artery[J].Atherosclerosis，2012，223(1):160-165.

11 Fuster V, Badimon L, Badimon JJ,et al.The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes(1)[J].The New England Journal of Medicine,1992，326(4):242-250.

12 Iwata S, Jin Z, Schwartz JE, et al.Relationship between ambulatory blood pressure and aortic arch atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2012，221(2):427-431.

13 周斌，李晓双，梁庆丰.颈动脉粥样硬化斑块及危险因素与脑梗死的关系[J].实用临床医学,2006，7(8)：35-38.

14 赵莲，薛爽，陈芳,等.炎症、动脉粥样硬化和心脑血管疾病[J].心血管病学进展，2005，26(2)：193-196.

15 张红霞，刘剑刚，史大卓.动脉粥样硬化发病机制和炎症反应关系研究进展[J].中国心血管杂志，2005，10(5)：385-387.

16 Jorgensen HS, Nakayama H, Raaschou HO,et al.Silent infarction in acute stroke patients.Prevalence, localization, risk factors, and clinical significance:the Copenhagen Stroke Study[J].Stroke,1994,25(1):97-104.

17 陈刚，宋书云，杨新萍.彩超对脑血管病与颈动脉粥样硬化相关性的临床观察[J].中国医师杂志,2003,5(10)：1414-1415.

18 MacCallum PK.Markers of hemostasis and systemic inflammation in heart disease and atherosclerosis in smokers[J].Proceedings of the American Thoracic Society,2005，2(1):34-43.

19 张永辉，王以新，杨敏京.社区脑卒中高危人群颈动脉粥样硬化危险因素筛查[J].中国全科医学，2013，16(9)：3101-3104.

20 Baldassarre D, Tremoli E, Franceschini G,et al.Plasma lipoprotein(a) is an independent factor associated with carotid wall thickening in severely but not moderately hypercholesterolemic patients[J].Stroke,1996,27(6):1044-1049.

21 Rath M, Niendorf A, Reblin T,et al.Detection and quantification of lipoprotein(a) in the arterial wall of 107 coronary bypass patients[J].Arteriosclerosis,1989，9(5):579-592.

22 杜爱玲，赵海港，卢红，等.急性脑梗死患者颈动脉斑块类型与内脏脂肪素的相关性研究 [J].中国全科医学，2013，16(11)：3689-3691.

23 Matsumoto K, Sera Y, Nakamura H,et al.Correlation between common carotid arterial wall thickness and ischemic stroke in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism,2002，51(2):244-247.

24 杨毅军.颈动脉粥样硬化斑块与相关因素的探讨[J].临床超声医学杂志，2009，11(1)：34-36.

25 王琳，赵性全.颈动脉粥样硬化斑块高分辨磁共振成像与脑梗死[J].中国卒中杂志,2013(3)：221-225.