低分子肝素单药抗凝治疗癌症相关急性肺血栓栓塞症疗效和预后分析

刘 璠，封辰叶，刘廷威，康 健

急性肺血栓栓塞症(acute pulmonary thromboembolism,APTE)是一种严重威胁患者生命的急性呼吸系统疾病。癌症患者中该病的发病率远高于普通人群，是除癌症本身外第二大死亡原因[1]。APTE诊断治疗中国专家共识将APTE按严重程度分成三层：高危、中危和低危[2]。国内对中危和低危患者主要采用低分子肝素和华法令序贯性抗凝治疗。有研究表明这一治疗方案在癌症患者中难以取得理想疗效[3-4]。目前美国临床癌症学会和美国国家恶性肿瘤综合网络均推荐以低分子肝素单药治疗癌症相关APTE至少6个月[1]。国内尚罕见相关研究和报道这一方案的治疗效果。本研究通过对接受传统序贯抗凝治疗和低分子肝素单药抗凝治疗的癌症相关APTE患者的临床资料和随访结果进行比较研究，以期探讨低分子肝素单药抗凝治疗癌症相关APTE的疗效和对预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 以2003年3月—2013年3月就诊于中国医科大学附属第一医院的患有APTE的癌症患者为研究对象。纳入标准：符合2001年中华医学会呼吸病学分会制定的肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南中提出的诊断标准[5]。排除标准：发病前存在呼吸衰竭、肾功能衰竭或肝功能衰竭者，既往发生过血栓肺栓塞者，慢性血栓栓塞性肺动脉高压者，近期心肌梗死者，高危而需要溶栓治疗者，不能接受低分子肝素和/或华法令治疗者，接受下腔静脉滤器治疗者和未能随访至60 d的患者。最终共纳入患者90例，其中男51例，女39例。按治疗方案分为两组：序贯抗凝组53例，单药抗凝组37例。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 利用计算机辅助系统详细采集患者的临床信息，包括：(1)完整的病史和体格检查；(2)血常规；(3)血生化检查，包括肝功能、肾功能和离子等；(4)其他实验室检查，包括凝血功能、D-二聚体、心肌酶谱、脑钠肽(BNP)和动脉血气分析等；(5)CT肺动脉照影(CTPA)和/或肺通气灌注扫描等；(6)心脏超声和下肢静脉超声等。并根据临床信息将患者分为中危和低危APTE。

1.2.2 治疗方法 序贯抗凝组：给患者皮下注射低分子量肝素钙0.1 ml/10 kg，1 次/12 h，治疗开始后第1～3天加服华法令(初始剂量3 mg/d)，低分子肝素钙须至少应用5 d，两者至少重叠应用4～5 d。根据国际标准化比率(INR)调整华法令用量。当INR连续2 d为2～3时即可停用低分子肝素钙，继续口服华法令至少6个月。单药抗凝组：给患者皮下注射低分子量肝素钙0.1 ml/10 kg，1 次/12 h，至少6个月。

1.2.3 随访 治疗60 d后呼吸科门诊复诊，进行临床和实验室评价。随访间期病情加重或复发者随时入院治疗。临床和实验室评价包括症状和体格检查、血清学化验、动脉血气分析、心脏和下肢静脉超声检测、肺动脉CTPA、不良反应发生率(如血小板减少、出血等)以及临床预后观察指标包括病死率、再栓塞率。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者年龄、性别、体质指数、动脉血氧分压、吸烟率、基础疾病患病率及严重程度和肿瘤类型分布间差异均无统计学意义(P>0.05,见表1)。具有可比性。

表1 两组患者一般资料比较

注：*为t值，余检验统计量值为χ2值；PaO2=动脉血氧分压

2.2 两组患者疗效和预后比较 在抗凝治疗60 d后，两组患者动脉血氧分压水平、再栓塞率和病死率间差异有统计学意义(P<0.05)，而血小板减少发生率和出血率间差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 两组患者治疗60 d疗效和预后比较

Table2 Comparison of the 60-day treatment effect and prognosis of patients between the two groups

组别例数PaO2(x±s，mmHg)血小板减少〔n(%)〕出血〔n(%)〕再栓塞〔n(%)〕死亡〔n(%)〕序贯抗凝组5373±1712(22 6)13(24 5)11(20 8)14(26 4)单药抗凝组3782±11 9(24 3) 7(18 9) 1(2 7) 3(8 1) 检验统计量值3 047∗0 0300 4004 6804 770P值0 003 0 8530 5290 0310 029

注：*为t值，余检验统计量值为χ2值

3 讨论

APTE是一种威胁我国居民生命健康的重要疾病。近年来随着我国临床医生诊断意识和水平的持续进步，APTE患者大多得到及时和有效的治疗。恶性肿瘤是APTE发病的危险因素之一。有研究认为恶性肿瘤患者APTE的发病率可达非恶性肿瘤患者的5倍之多[6]。目前国内和国际上均主张需根据病情严重程度制定相应的APTE治疗方案[2]。首先根据发病时是否有休克、低血压、右心室功能不全或心肌损伤等将患者进行危险度分层，即高危、中危和低危。对位于溶栓时间窗内的高危而无溶栓禁忌证患者推荐溶栓治疗。而中危和低危患者一般采用低分子肝素或普通肝素与华法令的序贯抗凝治疗。应用低分子肝素无需常规监测活化部分凝血活酶时间(APTT)，且引起出血和肝素诱导的血小板减少症的发生率相对较低，目前在国内外得以更加广泛地应用[2,5]。Merli等[3]在临床研究中发现低分子肝素/华法令序贯抗凝可有效治疗包括APTE在内的静脉血栓栓塞症。然而这一治疗方案在癌症相关APTE患者中并未取得理想疗效。Prandoni等[7]的研究中，癌症相关APTE患者接受序贯抗凝治疗的出血率为12%，而再栓塞率达21%。本研究中接受序贯抗凝的患者的出血率为24.5%，这可能与本研究将不同程度的皮下出血、牙龈出血和鼻出血等均纳入不良反应中有关；再栓塞率为20.8%，略低于Prandoni等[7]的研究结果。Louzada等[4]的研究中癌症相关APTE患者虽然接受了正规的低分子肝素和华法令序贯抗凝治疗，仍有约三分之一的癌症相关静脉血栓栓塞症患者在三个月内死亡，而非癌症相关的患者仅有5%死亡。

癌症相关APTE患者对以华法令为基础的序贯抗凝治疗抵抗的原因并不清楚，可能是因为癌症细胞可异常表达多种与凝血有关的物质，如组织因子和半胱氨酸蛋白酶等[8-9]。也可能是因为华法令主要在肝脏代谢，明显受细胞色素P450酶系统活性影响，且与多种药物有相互作用，而癌症患者治疗药物复杂多样可能影响华法令的血药浓度，导致疗效不佳。此外针对癌症的放疗和化疗均损伤血管内皮，也可促进再栓塞的发生。目前美国国家恶性肿瘤综合网络和美国临床癌症学会都推荐以低分子肝素单药抗凝方案替代普通肝素/低分子肝素和华法令序贯抗凝方案用以治疗癌症相关APTE[1]。一项在加拿大开展的，在癌症相关静脉血栓栓塞综合症患者中比较低分子肝素长程抗凝方案与低分子肝素和华法令序贯抗凝方案疗效的研究发现，前者可明显减少再栓塞的发生[10]。另一项研究总结分析了8项随机对照研究的实验数据，其结果进一步证实低分子肝素单药抗凝方案在癌症相关APTE中的疗效明显优于序贯抗凝治疗[11]。从本研究结果来看低分子肝素单药抗凝可降低患者再次发生栓塞的危险，提高患者的生存率，而血小板减少和出血的发生率没有显著区别。在我国低分子肝素单药抗凝方案尚未被医疗工作者广泛和深入认识，希望通过本研究能够为我国癌症相关APTE的治疗水平的提高做出一定贡献。

总之，与传统的以华法令为基础的序贯抗凝治疗相比，低分子肝素单药抗凝治疗可更加有效治疗癌症相关APTE，改善患者预后。在我国更大规模的随机对照研究将为这一方案的实施提供进一步理论支持。

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3 Merli G,Spiro TE,Olsson CG,et al.Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease[J].Ann Intern Med,2001,134(3):191-202.

4 Louzada ML,Majeed H,Wells PS.Efficacy of low-molecular-weight-heparin versus vitamin K antagonists for long term treatment of cancer-associated venous thromboembolism in adults:A systematic review of randomized controlled trials[J].Thromb Res,2009,123(6):837-844.

5 中华医学会呼吸病学分会.肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2001,24(5):259-264.

6 Mandalà M,Falanga A,Roila F.Venous thromboembolism in cancer patients:ESMO Clinical Practice Guidelines for the management[J].Ann Oncol,2010,21(5):274-276.

7 Prandoni P,Lensing AWA,Piccioli A,et al.Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis[J].Blood,2002,100(10):3484-3488.

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9 Khorana AA.Cancer and coagulation[J].Am J Hematol,2012,87(Suppl 1):S82-87.

10 Lee AY,Levine MN,Baker RI,et al.Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer[J].N Engl J Med,2003,349(2):146-153.

11 Akl EA,Barba M,Rohilla S,et al.Low-molecular-weight heparins are superior to vitamin K antagonists for the long term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer:A cochrane systematic review[J].J Exp Clin Cancer Res,2008,27:21.