Ⅰ型胶原氨基末端肽在乳腺癌骨转移中的表达及意义

朱 晶 柳 影 吴春娇 程 颖

(吉林省肿瘤医院内一科,吉林 长春 130012)

骨是乳腺癌常见的转移部位，乳腺癌患者复发转移后65％～75％先后出现骨转移，部分患者仅表现为骨转移而无其他脏器转移〔1〕。80％～85％的乳腺癌骨转移为溶骨性转移〔2〕。近年来，人们发现Ⅰ型胶原是骨组织中唯一的胶原，占骨基质的90％。Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(NTX)只来源于破坏的成熟骨基质，不再进一步分解，因此NTX可以作为溶骨性骨代谢的指示剂。70％～80％转移性骨肿瘤患者体内NTX浓度高于健康对照组2～7倍，其总浓度与转移性骨肿瘤的危险性相关。尿液中氨基端产物的变化作为预测肿瘤骨转移的指标，灵敏度和特异性均较好，仅有骨骼以外转移的患者尿中氨基端产物并不增加,能更好预测转移性骨肿瘤的变化。高水平NTX乳腺癌骨转移患者与低水平NTX患者相比有更高的骨相关不良事件发生率及死亡风险。

1 材料与方法

1.1一般资料 收集2008年10月至2012年10月68例女性晚期乳腺癌患者治疗前及治疗过程中尿液标本，其中骨转移患者35例(A组)，中位年龄57岁；单纯骨转移17例，骨转移合并脏器转移18例；单处骨转移病灶12例，多处骨转移病灶23例。非骨转移晚期乳腺癌患者33例(B组)，中位年龄58岁。30例健康女性标本做为对照(C组)，中位年龄56岁，骨转移患者均为溶骨性骨转移。给予患者全身化疗、靶向治疗或内分泌抗肿瘤治疗，骨转移患者每个月给予双膦酸盐治疗。

1.2检测方法 ELISA法定量检测尿液NTX含量。疼痛NRS评分：0分表示无疼痛，10分表示极度疼痛，1～3分为轻度疼痛、不影响睡眠，4～6分为中度疼痛、影响睡眠，>6分为重度疼痛、因疼痛难以入睡。观察骨相关事件(SREs)的发生SREs定义为治疗过程中出现的病理性骨折、脊髓压迫症，骨转移病灶增多，疼痛重新出现或加重，因骨痛或脊髓压迫症行放疗或手术治疗。当患者再次出现骨痛或原有骨痛加重时，或辅助影像学检查判定为骨转移进展，全组患者随访生存。

1.3统计学方法 采用SPSS19.0软件，计量资料组间比较行t检验，计数资料采用χ2检验。相关性采用方差分析。Kaplan-Meier法( log-rank检验)绘制生存曲线。

2 结 果

2.1治疗前各组患者尿NTX水平 各组尿NTX浓度A组为(7.17±1.11)nmol/L，B组(2.08±0.22)nmol/L，C组(2.09±0.24)nmol/L，A组与B、C组比较均存在统计学差异(P<0.05)，B组与C组比较无统计学差异(P=0.855)。单处骨转移病灶组尿NTX〔(6.16±0.62)nmol/L〕明显低于多处骨转移病灶组〔(7.69±0.93)nmol/L〕。

2.2治疗前尿NTX水平与疼痛程度的相关性 轻、中、重度疼痛组尿NTX水平分别为(6.65±0.69)、(7.50±1.19)、(8.10±1.73)nmol/L。单因素方差分析结果，治疗前尿液NTX含量与骨痛呈正相关(P=0.036)。

2.3骨转移组患者治疗前后尿NTX变化 以患者治疗后NRS评分减少50％以上作为治疗有效的评估标准，以疼痛无缓解或加重作为治疗无效的评估标准。治疗有效的患者29例，治疗前尿NTX(7.07±1.06)nmol/L，治疗后(4.79±1.37)nmol/L，治疗无效的患者6例，治疗前尿NTX(7.63±1.29)nmol/L，治疗后为(14.16±2.66)nmol/L。骨转移治疗有效的患者，尿NTX水平明显下(P=0.00)，治疗无效的患者尿NTX仍维持较高的水平(P=0.002)。

2.4疗效与骨相关不良事件 A组患者治疗过程中共有10例(28.6％)发生SREs，其中治疗无效的患者4例(66.7％)，治疗有效的患者6例(20.7％)，χ2检验分析疗效与SREs的相关性，P=0.023。

2.5生存随访 预计中位生存期(12.54±1.16)个月。初始治疗前尿NTX浓度与患者生存相关，高表达者预后差(P=0.011)，是患者预后不良的高危因素。

3 讨 论

骨转移在乳腺癌患者中发生率较高，SREs导致患者生活质量下降。早期诊断、规范化综合治疗,将会极大地改善患者的预后,提高生活质量,延长生存期。

目前诊断、监测骨病主要是影像学,X线片特异性强,敏感性低;PET-CT、MRI、CT费用昂贵，放射性核素骨扫描的准确性、特异性差,且影像学检查反映骨病变化较慢,制约了对疾病进展和疗效的监测〔3～6〕。骨代谢生物标记物的检测采样简便，改变早于影像学，检测方便，价格便宜。 Coleman等〔7〕总结了近年双膦酸盐的三项大型临床研究,包括了乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤及其他实体瘤三千余名患者，发现大多数患者基线NTX为中等水平或高水平。

本研究结果提示骨转移患者NTX较非骨转移患者及正常健康人均明显升高，高表达患者具有更高的SREs和死亡风险，治疗后病情缓解的患者尿NTX下降，可做为疗效预判的标记，定期监测可及早发现骨转移病情变化。

尿NTX是很好的评价乳腺癌骨转移的骨相关生化标记物，敏感性、特异性均较好，可进一步扩大样本量，并进行前瞻性的临床研究，联合CT、MRI、PET-CT及骨扫描等影像学检查进一步验证，不仅可对已发生骨转移的患者进行监测，更重要的是可对未发生骨转移的患者进行动态随访，及早发现骨转移，尽早给予临床干预，改善骨转移患者的生活质量，减少SREs的发生，最大限度保证骨骼的功能。

4 参考文献

1Mundy GR. Metastasis to bone: causes,consequences and therapeutic opportunities〔J〕. Nat Rev Cancer,2002;2:584-93.

2Rosen LS,Gordon DH,Dugan W Jr,etal.Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion〔J〕. Cancer,2004;100(1):36-43.

3Rybak LD,Rosenthal DI.Radiological imaging for the diagnosis of bone metastases〔J〕.Q J Nucl Med,2001;45(3):53.

4Peterson JJ,Ktansdorf MJ,O Connor MI.Diagnosis of occult bone metastases: position emission tomography〔J〕.Clin Orthop,2003;415(10): 120.

5Cook GJ,Houston S,Rubens R,etal.Detection of bone metastases in breast cancer by 182FDG PET:differing metabolic activity in osterblastic and osteolyic lesions〔J〕. J Clin Oncol,1998;16(10):3375.

6Barreto A,Daenen F.Fluorine-18 deoxyglucosepositron emission tomography for the detection of bonemetastases in patients with non small cell lung cancer〔J〕. Eur J Nucl Med,1998;25(9):1244.

7Coleman R,Major P,Lipton A,etal.Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid〔J〕. J Clin Oncol,2005;23(22): 4925.