儿童紫癜性肾炎相关细胞因子的研究进展

王 瑶 罗 钢

(中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001）

儿童紫癜性肾炎相关细胞因子的研究进展

王 瑶 罗 钢

(中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001）

过敏性紫癜是儿童时期最常见的小血管炎性疾病，常常引起多脏器受累，其中尤其影响儿童疾病预后及生活质量的并发症为肾脏受累。同时紫癜性肾炎也是儿童时期最常见的继发性肾小球肾炎，但其发病机制与过敏性紫癜一样，仍未研究清楚。近年来关于其发病机制，学者们提出了多种学说，包括：感染、免疫、遗传因素等。其中对于免疫机制的研究中，不少人提出过敏性紫癜及紫癜性肾炎的发病均与Th2/Th1平衡失调有关，而且也有很多人开始研究各种细胞因子与紫癜性肾炎发病的关系，试图从中寻找预防和治疗紫癜性肾炎的新方法。本文就该方面简要综述。

紫癜性肾炎；小儿；细胞因子；白细胞介素；干扰素；肿瘤坏死因子

紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein purpura，HSP）继发于过敏性紫癜，临床表现有血尿、蛋白尿、严重者有肾功能异常等，是过敏性紫癜多种并发症中，尤其影响预后的并发症之一[1]。近年来关于紫癜性肾炎相关细胞因子的研究较多，多集中于白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子方面的研究，下面分别予以阐述。

1 白细胞介素

白细胞介素（IL）是由白细胞或其以外细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，目前已正式命名的白细胞介素有31种，其中与紫癜性肾炎相关的白细胞介素研究多集中在Ⅱ-2、4、6、8、10、12、17、13、26等，研究方面包括HSP、儿童紫癜肾（HSPN）及健康组各个细胞因子的量的比较及基因多态性的研究。

1.1 白细胞介素-8（ IL-8） IL-8是Kownatzki等 于1986年首先证实由单核细胞产生，其主要生物学活性有：趋化和激活中性粒细胞，趋化嗜碱性粒细胞并刺激其释放组胺，趋化T淋巴细胞等。很多试验发现，HSP急性期特征性表现是外周血白细胞增多及血管周围多形核白细胞浸润，这些聚集而来的白细胞同时还可以激活内皮细胞释放IL-8[2-3]。另外，也有研究显示，循环免疫复合物IgA也可以刺激内皮细胞产生IL-8，通过多种途径产生的大量IL-8又进一步趋化中性粒细胞的聚集，而且还通过趋化中性粒细胞释放溶酶体酶，导致毛细血管损伤。这种自身放大的炎症损伤，加重了HSPN的炎症反应[4]。并且IL-8还可以诱导肾小球系膜细胞的黏附、增殖分裂，促进肾小球硬化[2]。胡小霞等[5]及马秀梅[6]研究结果显示，HSP及HSPN组IL-8水平较健康对照组均明显增高，且HSPN组IL-8水平明显高于单纯紫癜组，这些结果均支持IL-8是HSP及HSPN发病的重要因素之一。Yilmaz等[7]研究显示，出现IL-8 2767 A等位基因的HSP患者肾脏损伤的发病率高。

1.2 白细胞介素-6（ IL-6） IL-6是由活化的单核-巨 噬细胞、活化的T细胞、B细胞、内皮细胞、成纤维细胞和肾小球系膜细胞等产生，正常情况下，人肾小球细胞不产生IL-6，而在增殖型肾小球疾病肾炎中IL-6表达增加，HSPN的主要病理类型就是系膜增殖性肾炎（MPGN）。Fukatsu等[8]研究结果显示，MPGN患者IL-6水平较微小病变型及正常人高，且治疗后IL-6水平明显下降。IL-6具有多种生物学特性，包括可以IL-6与IL-1一起可协同地促进T细胞增殖、活化；直接刺激肾小球系膜组织增生，导致肾小球纤维化；还有对IL-3的多向祖细胞刺激作用有协同效果，还可促使B细胞的分化，使IgA分泌增强，IgA沉积于毛细血管和肾小球系膜区，对毛细血管及肾小球造成损伤。IL-6的基因多态性：国内外研究均较少，Amoli等[9]研究结果提示，IL-6基因启动因子第174位等位基因G/C基因多态性不是HSP及HSPN发病的高危因素。

1.3 白细胞介素-4（IL-4） IL-4是1982年Howard在T细胞培养上清中发现的一种可以促进B细胞增殖的因子。后来研究发现，IL-4主要由辅助T淋巴细胞中Th2亚群产生，其主要生物活性为刺激活化B细胞和T细胞增殖、CD4+T细胞分化成Ⅱ型辅助T细胞，诱导B细胞产生IgE类抗体。有动物试验显示，高水平IL-4刺激小鼠B细胞产生的IgG1、IgE升高，IgM有不同程度下降，对IgA产生无明显影响。同时IL-4还可以调节单核细胞表达IgE Fc受体的表达、激活并增强休止期B细胞产生IgE。产生的大量IgE会吸附在肥大细胞上，当遇到过敏原时，肥大细胞产生炎症因子，参与HSP及HSPN发病机制中的Ⅰ型超敏反应学说[10]。丁艳等[11]研究就显示，IL-4水平在HSPN患儿中较正常孩子高。

1.4 白细胞介素-10（IL-10） IL-10也是由Th2细胞产生，具有多种生物学活性。一方面，他是体内重要的免疫抑制因子，参与机体炎症反应负反馈调节，可以抑制单核巨噬细胞的活化、迁移、黏附，在过敏性紫癜炎症因子所介导的血管内皮损伤中起重要的保护作用。由此，有人提出IL-10可能因其这种免疫调节功能，能在过敏性紫癜及其他血管炎性疾病的防治中具有潜在应用价值[12]。另一方面，有人提出IL-10有增强B细胞的活力和促进活化B细胞增殖的作用，HSPN患儿IL-10水平高于非紫癜性肾炎组患儿，且与IgA呈正相关，提示IL-10作为B细胞刺激因子在HSPN发病中具有重要病理性作用。同时IL-10还可以抑制Th1细胞的活性，使得Th2细胞优势增强，进而使B细胞介导的体液免疫在HSPN发病中起主要作用。

1.5 其他白细胞介素 IL-17是一个家族，包括IL-17A到IL-17F，他们与其受体A到E结合，从而介导不同的炎症反应。目前关于HSP中IL-17的研究显示，IL-17有Th17细胞分泌，Th17细胞不同于Th1及Th2细胞的另一类T辅助细胞亚群。IL-17生物学作用表现在：IL-17可以在炎症部位募集并激活中性粒细胞，进一步表明其具有促进炎症发生、发展作用，并增强IL-1及肿瘤坏死因子的功能，诱导IL-6、IL-8产生，从而在多方面在炎症的发生、发展中期促进作用。沈加等[13]研究显示，IL-17水平仅在重症胃肠型HSP患儿急性期血清中明显升高，而在HSPN患儿中与单纯型紫癜患儿无明显差异。

IL-13是由T细胞产生。参与B细胞中IgG和IgE的转换，也可调节单核细胞及B细胞的功能。长期存在高浓度IL-13能持续活化受体的信号通路，很容易使机体处于过敏性疾病的易感状态。有研究结果表明，肾病综合征及肾细胞癌患者外周血中有IL-13R及IL-13RA2在呈高表达。用抗IL-13R抗体阻断IL-13R生物效应，下调ICAM-1表达,有利于增强肾肿瘤的治疗效果。而在余艳红等[14]试验中发现，HSPN组血中IL-13RA2水平明显高于无肾损害组及对照组，IL-13受体水平的变化对HSPN的诊治均有一定的临床意义。

此外，还有IL-21（主要由Th2细胞分泌）在HSPN患者血中水平下降，IL-12在HSP患儿中IL-12表达明显下降，但HSP及HSPN组间差别并不明显。IL-5在HSPN患儿中明显升高，IL-10、IL-15在HSP患儿急性期明升高，但还没有对于HSPN患儿的研究。

2 干扰素-γ

干扰素-γ（IFN-γ）主要由Th1细胞产生，与IL-4作用相反，IFN-γ抑制Th2细胞分化，在HSPN中较HSP及健康儿童表达水平均明显下降，IFN-γ的低表达及IL-4的高表达使Th2细胞分化加剧，抑制Th1细胞的分化，从这一方面也造成了Th1/Th2平衡失调，从而出现引起IgE等免疫分子的不断产生并出现恶性循环。

3 肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）主要由单核巨噬细胞产生，是促炎症反应因子，正常浓度时参与机体的免疫调节，高浓度时参与免疫损伤，比如加速内皮细胞凋亡，导致肾小球血管壁损伤、通透性增加，从而产生肾损害。有研究认为，TNF-α水平与HSP肾损害程度及预后有关，在严重的HSPN中，其可作为监测疾病活动的指标[15]。

因此，在紫癜性肾炎的免疫学发病机制中，人们提出了T细胞功能紊乱的说法，主要表现为Th1/Th2平衡失调，Th1细胞功能受抑制，Th2细胞功能亢进，由Th1细胞分泌的IFN-γ、IL-12、IL-2、IL-3、TNF-α水平明显下降，由Th2细胞分泌的IL-4、IL-8、IL-5、IL-13水平明显升高，而这些增高及降低的细胞因子影响B细胞功能，使B细胞分泌IgE、IgA升高，直接或间接对肾小球血管或系膜细胞造成损伤，影响肾脏功能。

4 讨论

国内外很多研究已经提出紫癜性肾炎的免疫性发生机制可能为T辅助细胞平衡失调，包括Th1细胞功能抑制及Th2细胞活化亢进，他们中哪个更占优势还没有人提出。通过对其分泌的多种细胞因子的研究可以提出这样的假设：Th2活化占优势。其理由考虑如下：很多研究结果显示，由Th1细胞分泌的细胞因子如IFN-γ、IL-12等产生明显减少，对Th2的抑制作用明显减弱；而Th2细胞分泌的IL-4、IL-8、IL-10等产生明显增多，其中直接造成沉积于肾脏的IgA、介导免疫反应的IgE及IgG主要由Th2细胞产生的细胞因子趋化产生，同时后者之间还有相互协同作用，并且可以协同促进T细胞的增殖活化。因此，产生较多细胞因子的Th2细胞活化较Th1细胞的抑制在HSPN的发生中的作用更主要。在HSPN免疫性机制研究中的另一方面，哪个细胞因子是HSPN发生过程中必不可少的，还有待进一步研究。IL-10可以抑制单核细胞增殖，而单核细胞可以产生TNF-α，损伤肾小球，IL-4介导IgE的免疫反应，也可以增强单核细胞的作用，从这个方向考虑，TNF-α是作用于肾小球的最后一步，维持体内正常量的TNF-α有助于预防和缓解HSPN。IL-8、IL-6、IL-3都可以直接作用于肾小球，但IL-6还可以通过加强IL-3的作用，增加IgA的产生，而IgA又可以加强IL-8的作用进一步损伤肾小球。不论是细胞，还是细胞因子，现有的研究结果及方向并无直接证据表明哪个成分在HSPN的发生、发展中起决定性作用或者说其作用是必不可少的，目前结果还是倾向于认为细胞及细胞因子的作用是相互促进或拮抗的，HSPN产生的原因是多样的。并且现有的研究样大部分本量较小，希望能有更多大规模研究报道，从试验中加强各种观点的可靠性，同时增加对抗性研究，明确各个细胞因子在HSPN发生、发展中的作用顺序及主次关系，从而为HSPN的诊治及预后评估提供免疫性方法上的新思路。

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1672-7185（2014）16-0014-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.16.009

罗 钢

2014-01-14）

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