神经生长因子在哮喘中作用机制的研究进展

张 帅 孙晋民 蔡冬梅

（中国医科大学临床医学七年制96期2班，辽宁 沈阳 110001）

神经生长因子在哮喘中作用机制的研究进展

张 帅 孙晋民 蔡冬梅

（中国医科大学临床医学七年制96期2班，辽宁 沈阳 110001）

神经营养素是一个复杂的分子家族，目前研究较为透彻的是神经生长因子（NGF）。除了其对中枢神经系统的作用外，越来越多的研究显示其在哮喘的发病机制中发挥重要作用。基于此，研究者设计了许多实验来证明NGF在炎性疾病中的作用机制，本文对此类研究进展予以综述。

神经营养因子；哮喘；作用机制

支气管哮喘（简称哮喘）是一种支气管炎性疾病，其发病机制可能涉及遗传、生理、精神神经和免疫等多种因素。神经生长因子（NGF）是神经营养因子家族中的一个大分子神经肽，在神经系统的生长发育及再生过程中发挥重要作用，而且其作为一种炎症反应介质的病理生理作用也收到广泛关注。本文对此类研究进展予以综述。

1 哮喘的神经源性机制

近年来研究表明，在支气管哮喘及气道炎症的患者中，NGF的表达会上调[1]。在气道与皮肤，神经营养因子是连接免疫细胞与神经感受网络的关键环节[2-3]。基于此，有研究者提出了气道神经源性炎症学说[4-5]。

Kawamoto K等研究者发现，NGF抑制会腹膜肥大细胞（PMCs）的凋亡。当向培养基中加入NGF时，核固缩，核碎裂等典型性改变以及凋亡细胞所占比例会明显降低。但同时加入NGF的多克隆抗体时，这种抑制作用则被阻断[6-7]。研究证实，人气管上皮细胞中人类鼻病毒-16（HRV-16）的复制提高了NGF和其高亲和受体TrkA的表达水平。而上调的NGF-TrkA通路诱导了宿主细胞表面的ICAM-1受体表达，从而促进了病毒的进入与复制。之后研究又发现通过NGF-siRNA沉默NGF基因或者加入NGF特异性抗体会使ICAM-1表达下调，进而抑制病毒的复制。NGF连接呼吸道炎症反应中黏膜上皮细胞与上皮下神经网络，对于神经源性的气管黏膜炎症反应至关重要。同时NGF还可以通过上调抗凋亡Bcl-2家族成员的表达而阻断多重细胞系的程序性死亡途径，这就延迟了被HRV-16感染细胞的清除而有利于病毒的复制。由此研究者预测NGF-TrkA通路的抑制物在治疗感冒与预防慢性阻塞性肺疾病时可能会发挥重要作用,当然这尚需进一步验证。

呼吸道合胞体病毒是引起婴幼儿以及老年人呼吸道疾病的一大因素。Othumpangat等[8]发现，同来源于人类呼吸道上皮的支气管上皮细胞要比鼻黏膜与气管上皮细胞更易于感染，而这种差异正是由于NGF在支气管上皮细胞中会更快更强的表达。基于此，对NGF的药理调节或许会成为治疗相关呼吸道疾病的一种极具前景的尝试。

2 NGF在炎性疾病中的作用机制

NGF如何在炎性疾病中发挥效应以及通过何种信号转导途径实现等问题引起了了研究者的注意，而为此展开了一系列的科学实验。

国外很多实验表明：TNF-α对气道炎症具有促进作用[9-10]。佘巍巍等[11]试图通过NGF与TNF-α的联系，进而阐释升高的NGF是如何在哮喘的病理生理过程发挥作用的。实验显示，NGF和TNF-α的浓度在炎症组织中明显升高，于是研究者推测支气管上皮细胞和嗜酸性粒细胞等炎细胞合成并释放的NGF增多，促进细胞表达更多的TNF-α而加重炎症反应。而这又会增加NGF的浓度，从而形成一个循环链。

而汤渝玲等[12]认为，NGF通过Ras-MAPK途径来参与哮喘过程中的神经源性炎症。以支气管气道上皮细胞株(NHBEC)作为研究对象，结果显示当向培养基中加入NGF时，细胞中的c-fos蛋白水平、细胞神经激酶1受体（NK-1R）mRNA含量及磷酸化的ERK1/2蛋白水平显著增高，而同时加入丝裂原活化蛋白激酶抑制剂(PD98059）时，结果为阴性。同时，实验显示当加入AG490阻断JAK/STAT信号传导通路后，结果仍为阳性。于是研究者得出结论，NGF是通过NK-1R表达上调来参与哮喘神经源性炎症的，而这正是通过Ras/MAPK/ c-fos信号传导通路实现的，而非JAK/STAT信号传导通路[13-15]。从细胞水平阐释NGF诱导哮喘神经源性炎症的信号转导途径，为临床上哮喘的预防与治疗提供新的理论基础。

也有研究者认为，炎性细胞等外周靶细胞释放的NGF特异地与神经末梢TrkA受体结合，由轴突逆行至C7-T5脊神经节细胞胞体，促使节细胞中P物资和相关神经肽的表达上调。通过感觉神经末梢释放呼吸道，增加血管通透性和加重支气管痉挛，引起哮喘的病理生理表现[16-18]。

Shi等[19]通过抗NGF抗体阻断NGF导致的在气道过敏性疾病中的高反应状态，来解释抗NGF抗体在体内的作用机制。以事先由卵白蛋白（OVA）敏化的BALB/ c小鼠为实验对象，通过测量支气管肺泡灌洗液中的细胞因子表达水平及不同功能性T细胞的数量，来比较对照组与抗NGF抗体处理组小鼠的气道反应状态。结果显示，OVA会诱导小鼠体内IL-4、TNFα、IL-17A、TGFβ、GATA-3和RORγT的高表达，并且增加Th2、Th17和IgE含量与气道阻力，与此同时降低了IFNγ、IL-10、T-bet、Foxp3、Th1和Treg的数量。而经抗NGF抗体处理的实验组的结果却恰恰相反，IL-4、TNFα、IL-17A、RORγT and GATA-3的表达水平得以下调，Th2和Th17的数量也有所下降；而增加了IFNγ、IL-10、TGFβ、T-bet和Foxp3的表达，同时增加了血清中IgG2a的含量。由此得出结论，抗NGF抗体通过调节抗过敏T细胞效应与致过敏T细胞效应之间的平衡而抵抗气道炎症反应。另有类似的研究显示，NGF通过调节炎症细胞和T细胞释放的细胞因子参与气道重塑，在哮喘的发病过程中起重要作用，最后文章还大胆预想：NGF可能会作为治疗与预防哮喘的一种新方法[20]。

Noga等[21]通过对比研究NGF与脑源性神经营养因子（BDNF）对树突状细胞(DCs)的作用来解释其在哮喘中的致病效应。结果显示，NGF会引起RhoA的减少与Rac的增高，而BDNF的作用却恰恰相反，同时IL-6的含量远高于正常细胞。NGF与BDNF以不同的受体依赖性途径活化树突状细胞，这些细胞引起免疫耐受或者Th2型细胞效应。

同时，Th1/Th2比例失调是导致哮喘的一个重要原因[22]。而白介素-13(IL-13)和γ-干扰素(IFN-γ)分别是Th2和Thl效应细胞的细胞因子，两者之间的失衡导致过多产生Ig-E而引起哮喘发病。相对过多的IL-13上调单核/巨嗜细胞中半胱氨酰白三烯-1受体，增强白三烯D4的应答，诱发哮喘[23]。同时，IL-13还会加强Th2的免疫应答，增强嗜酸性粒细胞的活化与浸润。通过大鼠哮喘模型，探讨体内Thl/Th2免疫失衡与神经源性炎症反应之间的关系。通过逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）半定量法测定NGF mRNA水平，来讨论IFN-γ和IL-13对NGF mRNA含量的影响。实验结果显示：在哮喘中，Th2类细胞因子IL-13会使NGF mRNA表达量升高，并且呈现时间和浓度依赖性；而Th1类细胞因子IFN-γ则相反。由此得出结论：Th1/Th2免疫失衡可以通过其相应的细胞因子调控NGF mRNA表达而促进神经源性气道炎症。

3 结语

综上所述，哮喘发作的神经源性机制愈来愈受到重视，而NGF处于“神经免疫”网络的关键环节已经得到大家公认。尽管对于其具体作用机制尚未形成统一认识，但其在临床实践的广阔应用前景毋庸置疑。相信在不久的将来，NGF的具体作用机理将会被清晰地阐释，而更好的指导哮喘的临床预防与治疗中。同时，也会启发其他炎性疾病，如特发性或过敏性皮炎的治疗思路。

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1672-7185（2014）16-0012-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.16.008

孙晋民

2014-04-18）

辽宁省科技基金项目，项目编号：2013225021

专利项目：国际知识产权局发明专利第476108号

R56

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