产前应激对子代的影响及潜在作用机制*

郑阿迪， 刘健康， 冯智辉

(西安交通大学生命科学与技术学院，生物医学信息工程教育部重点实验室，前沿科学技术研究院，线粒体生物医学研究所，陕西西安 710049)

产前应激对子代的影响及潜在作用机制*

郑阿迪， 刘健康， 冯智辉△

(西安交通大学生命科学与技术学院，生物医学信息工程教育部重点实验室，前沿科学技术研究院，线粒体生物医学研究所，陕西西安 710049)

生命体是一个稳态维持的过程，而外界的刺激会使这种稳态失衡。短期的刺激经过调整可以适应达到新的稳态，但长期的刺激则会造成机体损伤。胚胎在母体中的发育对于生命个体组织结构和功能的形成有重要的作用。这个过程会受到多种外在和内在因素的影响，其中包括母亲在怀孕期间的饮食结构和遭受的各种刺激(包括心理、身体等)。有报道发现产前应激的子代更容易患各种心理疾病如抑郁症、精神分裂症;同时产前应激能够影响胎儿的大脑发育，进而影响子代的认知功能和行为，对子代的学习记忆产生影响。目前的研究表明产前应激能够引发子代生理、心理、认知、行为等一系列问题，并可以伴随子代孩童、成年、老年各个时期［1-2］。

在当前竞争激烈的社会环境下，家庭压力、心理压力以及无处不在的意外刺激等在母亲怀孕期间都

无法避免，因此后代婴儿出生后的调理至关重要，然而并不是所有产前应激对后代产生的损伤都可以通过婴儿出生后的调理来实现逆转，因此如何在母亲怀孕期间有效干预应激所产生的损伤是目前被重点研究的方向。本实验室一直致力于探索产前应激影响后代发育的作用机制，并寻找合适的营养素通过母体干预来预防产前应激对子代造成的影响。本文结合以往工作并阅读文献总结了目前关于产前应激对子代学习记忆、慢性疾病的影响以及对产前应激引起的子代下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPA轴)、氧化损伤、凋亡和炎症现象的研究，回顾了目前营养素对于产前应激的预防作用。

1 产前应激对子代的影响

1.1 产前应激对子代学习记忆的影响 外界刺激能够影响脑和周边器官的结构和功能，最终对子代在生理、心理、认知和行为上产生影响。产前应激能够对子代的多个器官发育造成损伤，如脑、心、肝、肾、肺和肌肉等。而大脑作为机体的控制中心，产前应激造成子代的一系列损伤都可能与其对子代大脑特定区域发育的影响相关。在动物实验中已经证明产前应激能够影响子代神经和认知功能的发展［3］，在人类研究中也得到验证［4］。海马区是大脑中负责机体学习记忆的主要部分。而产前应激能够引起子代大脑海马区神经元数目下降、氧化损伤增强、线粒体DNA损伤［5-6］。

1.2 产前应激对子代慢性疾病的影响 产前重组(prenatal programming)是指在胎儿早期发育阶段，重要的生理功能可以被环境因素改变，而这种影响可持续到子代成年时期，引起各种成年疾病的发生，甚至影响新的下一代［7］。生理系统的产前重组能够改变器官系统的生长和功能以及成年以后的病理学。产前应激会影响子代成年后慢性疾病的发生，如肥胖、糖尿病等代谢病［8］。Tamashiro等［9］和其同事将怀孕的SD大鼠分为对照组和实验组，其中实验组的母鼠在怀孕最后一周被施加各种刺激，同时各组子代在断奶后分别分为2组，其中一组正常饮食，另一组高脂喂养，结果发现产前应激的子代在产后高脂喂食下更容易出现高血糖和高胰岛素的现象。而在产后早期，产前应激后亲本的行为、母乳的成分以及子代对食物消耗的改变可能是导致子代体重、肥胖长期变化的原因［10］。同时产前应激的雄鼠在24月龄时出现高血糖、葡萄糖耐受不良和下调的基础瘦素水平，表明产前应激能导致长期的摄食行为障碍及与2型糖尿病相似的损伤［2］。在人类研究中也已经发现产前应激与成年子代的胰岛素抵抗相关。焦虑、抑郁症、癫痫、精神分裂症等心理疾病的发生也与产前应激相关［11-12］。

2 产前应激对子代影响的潜在机理

2.1 产前应激与HPA轴 大脑对于应激的反应包括中枢和外周神经系统反应、神经内分泌系统反应和免疫反应等。HPA轴是神经内分泌系统的重要部分，参与控制应激的反应，并调节许多身体活动。大脑接受到外界的信息传递到下丘脑，其合成和释放激素信息如促肾上腺皮质激素释放激素和精氨酸加压素，进而促使垂体分泌促肾上腺皮质激素，最后促肾上腺皮质激素作用于肾上腺皮质细胞合成糖皮质激素(啮齿类是皮质酮，灵长类是皮质醇)，而糖皮质激素的释放参与到机体的多种活动中，维持了机体内环境的稳定。产前应激对子代下丘脑结构和HPA的影响具有性别差异，产前应激在雄性子代中诱导了脑垂体促肾上腺皮质激素的上升，而在雌性子代中没有明显变化;同时下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素mRNA水平在雄性子代中下调，而在雌性子代中则相反［13］。产前母亲饮食中的咖啡因和酒精能够使子代暴露在亲本高的糖皮质激素环境下，同时诱导了子代海马糖皮质激素代谢激活最终引起了HPA轴的抑制［14-15］。Bingham等［16］利用怀孕的SD母鼠将其分为4组，分别为对照组、应激组、注射对照组、注射皮质酮组(注射量与产前应激时子代和亲本血清中皮质酮水平相当)，结果发现成年的雄性子代中产前应激组和皮质酮处理组相对于对照组，糖皮质激素受体蛋白水平、促肾上腺皮质激素释放激素和酪氨酸羟化酶水平均下降，同时皮质酮处理引起成年子代海马区脑源性神经营养因子的表达下调，损伤了子代的条件性恐惧和恐惧消失行为，因此母亲体内和子代体内持续高水平的糖皮质激素可能介导了产前应激引起的子代功能的障碍。而压力和糖皮质激素调控海马神经元的分子机制并不清楚，利用血清和糖皮质激素调控激酶1(serum-and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)的抑制剂GSK650394可以抑制皮质醇诱导的人海马细胞生成下降，进而在细胞模型上发现SGK1介导了皮质醇对于神经生成和糖皮质激素受体的影响，证明了其与压力和抑郁刺激的相关性［17］。海马区是HPA轴应激反应的上位调节中枢，所以产前应激对于海马区的损伤也可以解释其对HPA轴的影响。

虽然产前应激可以同时引起HPA轴和子代行为学的变化，但HPA是否在产前应激对子代认知功能的影响中发挥主要作用仍有待研究。目前的研究因为条件的不同(如动物的品系、压力的类型和强度)，所得结果存在很大的差异。同时动物实验证明产前应激对下丘脑-垂体-肾上腺轴有影响，而在人类研究中HPA轴和产前应激的相关性尚不清楚。

2.2 产前应激与氧化损伤 氧化损伤是引起疾病的原因，还是疾病发生的伴随现象或是疾病的结果，这个问题仍存在很大争议，主要是因为活性氧(reactive oxygen species，ROS)在生命体内具有调节的双面性。ROS是有氧呼吸和代谢的副产物，其作为信号分子在细胞增殖、分化、凋亡等方面有重要的作用，同时体内抗氧化体系防御着过量ROS对脂质、蛋白和DNA的损伤。ROS和抗氧化体系的平衡调控着动物和人体内重要的过程，如排卵、受精、胚胎移植、胎盘的分化和生长。相反，如果失衡将会影响体内这些过程的正常进行，进而导致相关疾病的发生。产前缺氧、母体营养不足或者营养过剩、体内糖皮质激素过高都会引起氧化损伤［18］。产前应激能够引起子代海马区氧化损伤增强，进而引起子代脑神经损伤，导致子代脑神经细胞减少。N-乙酰半胱氨酸是ROS的清除剂，研究表明其对产前压力引起的神经、心肌损害都有预防作用。线粒体是体内ROS的主要产生点，也是首要的损伤点。线粒体功能的失调在各种疾病的发生发展中有重要作用，本实验室之前的研究证明产前应激能够引起子代线粒体功能失调，引起氧化应激的产生。氧化应激在肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生中有重要作用。氧化应激究竟是产前应激造成子代功能障碍的起因，还是结果或者伴随现象还有待研究。

2.3 产前应激与凋亡 程序性细胞死亡(programmed cell death)是由遗传控制的一类细胞死亡方式，凋亡和自噬性细胞死亡是程序性细胞死亡的2种基本类型。对于程序性细胞死亡的深入研究能够为研究疾病发生发展的机制带来突破，并且推进诱导或者抑制程序性细胞死亡的药理试剂的发展。

细胞凋亡是一个受到一系列相关基因严格调控的细胞死亡过程。不同的凋亡刺激引发不同的凋亡信号转导通路，现在普遍认同的细胞凋亡信号转导途径主要有2个。一是死亡受体途径(death receptor pathway)。当肿瘤坏死因子超家族成员结合到细胞表面的“死亡受体”家族成员时，死亡受体途径被激活。这些受体的连接启动了多蛋白死亡诱导信号复合物的形成。该复合物的聚集引起了其中各部分组分的结构改变，从而催化凋亡的重要中枢介质caspase-8。二是线粒体途径(mitochondrial pathway)。Bcl-2家族的促凋亡和抗凋亡蛋白之间的反应控制着线粒体凋亡路径。线粒体路径可以被细胞内ROS的增加、DNA损伤、蛋白开链和生长因子缺乏等启动。这些因素最终导致线粒体膜通透性的增加，促进凋亡因子(如细胞色素C)从线粒体内释放到细胞质。激活哪一种凋亡路径是由多种因素决定的，包括细胞周期的阶段、凋亡刺激的类型和强度。2种凋亡途径并不是独立存在的，它们之间也存在着交叉通路。细胞膜上的死亡受体与配体结合后引起caspase-8的激活，活化的caspase-8可切割Bid为t-Bid。t-Bid可以转移到线粒体外膜，促进线粒体释放细胞色素C等促凋亡分子，发生凋亡反应。

固定束缚的产前应激能够诱导一月龄SD子代大鼠海马区细胞促凋亡分子上升及抑凋亡分子下降［19-20］。而最近有报道发现，在更强的产前应激下，6月龄的Wistar雄性子代大鼠HPA轴上的海马、下丘脑、垂体中正常细胞凋亡水平下降，表现出抗凋亡蛋白Bcl-2上升，促凋亡蛋白p53下降［21］。这些结果显示不同类型和强度的产前刺激引起的子代各组织中凋亡的变化不同，产前应激子代的不同年龄段对凋亡可能有不同的调控，这些变化与子代对生理变化的感知是否相关，以及凋亡是否与子代代谢失衡和其它疾病的发生相关还有待进一步研究。

2.4 产前应激与炎症 胎儿发育期间免疫系统与中枢神经系统对于外界干扰非常敏感。早期免疫系统变化的影响可以持续整个生命过程，同时早期脑发育期间免疫系统的失调能够引起神经发育疾病如自闭症和精神分裂症［22-23］。

产前应激会影响母爱行为，同时损伤母体的免疫系统，有害的病原可能通过母体传递给胎儿，同时产前应激可能会降低新生儿对母乳中免疫球蛋白的吸收，改变它们对炎症的反应［24］。有报道［25］指出在产前应激后4个月的成年雄性子代海马区炎症因子白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α表达上升，同时海马CA1区激活的小神经胶质细胞增多，表明了子代炎症的发生。而脂多糖进一步刺激后，应激组小鼠炎症指标增加而对照组没有明显变化。同时产前应激也改变了雌鼠海马区的基础炎症状态，改变其对于外围炎症的免疫反应。Vanbesien-Mailliot等［1］比对产前应激子代1个月和6个月时炎症相关指标的变化，结果发现成年子代中的炎症变化更明显，由此说明产前应激可以造成子代长期的炎症反应［1］。而肥胖的发生与慢性低水平的炎症相关，产前应激子代中的肥胖是否与产前应激造成的炎症相关还有待进一步研究。

3 产前应激的预防

饮食调节因其容易操作、安全等特点，成为预防科学不可忽视的手段。血清素5-HT(1A)和5-HT (2A/C)受体可以介导机体行为和生理功能。HPA轴与血清素系统有广泛的联系。丁螺环酮是5-HT (1A)受体的激动剂，被报道能够降低产前应激对成年子代抑郁和疼痛的影响［26］。怀孕期间补充齐多夫定能够预防母亲HIV-1病毒传染给子代，但同时齐多夫定会对子代产生一些负面影响;孕期同时补充左旋肉碱能够有效预防和改善齐多夫定对子代行为、神经内分泌、神经化学造成的影响［27］。产前应激减少颅骨神经的树枝状生长，而孕期运动则可以改善形态学损伤［28］，增强子代脑中抗氧化防御体系，诱导线粒体生成［29］。本实验室之前的研究分别证明了孕期补充枸杞和DHA对于产前应激引起的子代学习记忆的保护作用，以及对氧化损伤和线粒体功能的调控作用［30］。同时，产后环境对于产前应激子代的认知恢复也有明显的作用［31-32］。产后子代的饮食中如添加氧胆酸、Omega-3脂肪酸也能够分别改善孕期酒精暴露引起的葡萄糖耐受不良［33］，抑制脑区脂质过氧化和谷胱甘肽水平的下调［34］。

白藜芦醇是葡萄等植物中的一类天然多酚类物质，目前已经发现它具有多种抗肿瘤、抗炎、抗心脑血管等疾病的功能。白藜芦醇可以保护产前应激引起的认知损伤，调控Na+，K+-ATP酶的活性［35］，同时它能够提高产前应激子代海马区的神经形成和神经因子的功能［36］。白藜芦醇还可以保护产前应激引起的海马区的氧化损伤和神经细胞［37］。在怀孕母鼠暴露于酒精的损伤模型中发现，白藜芦醇也可以保护其引起的认知损伤，同时抑制了炎症和细胞死亡的损伤［38］。天然多酚类物质因为其优越的抗氧化功能，已经被应用在各类疾病治疗过程中。筛选其它更有效的天然多酚类物质来预防产前应激对子代的影响是一个重要的研究方向。

4 展望

产前应激对于子代功能障碍的重要影响是毋庸置疑的。而目前产前应激如何引起子代功能障碍的机制仍有待研究。各种机制之间不是互相独立的，综合考虑各种因素能够使我们更好地理解和认识产前应激。基于对机制的理解，寻找合适的孕期营养素和措施去预防产前应激对于子代的影响，同时针对产前应激的子代，早期提供良好的环境和饮食等去缓解对子代造成的损伤，是应对产前应激、保护子代健康的有效途径。

［1］Vanbesien-Mailliot CC，Wolowczuk I，Mairesse J，et al.Prenatal stress has pro-inflammatory consequences on the immune system in adult rats［J］.Psychoneuroendocrinology，2007，32(2):114-124.

［2］Lesage J，Del-Favero F，Leonhardt M，et al.Prenatal stress induces intrauterine growth restriction and programmes glucose intolerance and feeding behaviour disturbances in the aged rat［J］.J Endocrinol，2004，181 (2):291-296.

［3］Lemaire V，Koehl M，Le Moal M，et al.Prenatal stress produces learning deficits associated with an inhibition of neurogenesis in the hippocampus［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2000，97(20):11032-11037.

［4］Laplante DP，Brunet A，Schmitz N，et al.Project Ice Storm:prenatal maternal stress affects cognitive and linguistic functioning in-year-old children［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2008，47(9):1063-1072.

［5］Zhu Z，Li X，Chen W，et al.Prenatal stress causes gender-dependent neuronal loss and oxidative stress in rat hippocampus［J］.J Neurosci Res，2004，78(6):837-844.

［6］Song L，Zheng J，Li H，et al.Prenatal stress causes oxidative damage to mitochondrial DNA in hippocampus of offspring rats［J］.Neurochem Res，2009，34(4):739-745.

［7］Nicoletto SF，Rinaldi A.In the womb＇s shadow:The theory of prenatal programming as the fetal origin of various adult diseases is increasingly supported by a wealth of evidence［J］.EMBO Rep，2011，12(1):30-34.

［8］Dancause KN，Laplante DP，Fraser S，et al.Prenatal exposure to a natural disaster increases risk for obesity in-year-old children［J］.Pediatr Res，2011，71(1): 126-131.

［9］Tamashiro KL，Terrillion CE，Hyun J，et al.Prenatal stress or high-fat diet increases susceptibility to diet-induced obesity in rat offspring［J］.Diabetes，2009，58 (5):1116-1125.

［10］Purcell RH，Sun B，Pass LL，et al.Maternal stress and high-fat diet effect on maternal behavior，milk composition，and pup ingestive behavior［J］.Physiol Behav，2011，104(3):474-479.

［11］Markham JA，Koenig JI.Prenatal stress:role in psychotic and depressive diseases［J］.Psychopharmacology(Berl)，2011，214(1):89-106.

［12］Kinney DK.Prenatal stress and risk for schizophrenia［J］.Int J Ment Health，2000，29(4):62-72.

［13］ García-Cáceres C，Lagunas N，Calmarza-Font I，et al.Gender differences in the long-term effects of chronic prenatal stress on the HPA axis and hypothalamic structure in rats［J］.Psychoneuroendocrinology，2010，35(10): 1525-1535.

［14］Xu D，Zhang B，Liang G，et al.Caffeine-induced activated glucocorticoid metabolism in the hippocampus causes hypothalamic-pituitary-adrenal axis inhibition in fetal rats［J］.PLoS One，2012，7(9):e44497.

［15］Liang G，Chen M，Pan X，et al.Ethanol-induced inhibition of fetal hypothalamic-pituitary-adrenal axis due to prenatal overexposure to maternal glucocorticoid in mice［J］.Exp Toxicol Pathol，2011，63(7-8):607-611.

［16］Bingham BC，Rani S，Frazer A，et al.Exogenous prenatal corticosterone exposure mimics the effects of prenatal stress on adult brain stress response systems and fear extinction behavior［J］.Psychoneuroendocrinology，2013，38(11):2746-2757.

［17］Anacker C，Cattaneo A，Musaelyan K，et al.Role for thekinase SGK1 in stress，depression，and glucocorticoid effects on hippocampal neurogenesis［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110(21):8708-8713.

［18］Thompson LP，Al-Hasan Y.Impact of oxidative stress in fetal programming［J］.JPregnancy，2012，2012: 582748.

［19］张征宇，马思敏，武 捷，等.产前束缚应激刺激对子代大鼠脑海马中Bax、Bcl-2、Fas和FasL表达的影响［J］.西安交通大学学报:医学版，2005，26(1):26-28，47.

［20］Feng Z，Zou X，Jia H，et al.Maternal docosahexaenoic acid feeding protects against impairment of learning and memory and oxidative stress in prenatally stressed rats: possible role of neuronal mitochondria metabolism［J］.Antioxid Redox Signal，2012，16(3):275-289.

［21］ Baquedano E，García-Cáceres C，Diz-Chaves Y，et al.Prenatal stress induces long-term effects in cell turnover in the hippocampus-hypothalamus-pituitary axis in adult male rats［J］.PLoS One，2011，6(11):e27549.

［22］Marques AH，O＇Connor TG，Roth C，et al.The influence of maternal prenatal and early childhood nutrition and maternal prenatal stress on offspring immune system development and neurodevelopmental disorders［J］.Front Neurosci，2013，7:120.

［23］Bilbo SD，Schwarz JM.The immune system and developmental programming of brain and behavior［J］.Front Neuroendocrinol，2012，33(3):267-286.

［24］Merlot E，Quesnel H，Prunier A.Prenatal stress，immunity and neonatal health in farm animal species［J］.Animal，2013，7(12):2016-2025.

［25］Diz-Chaves Y，Astiz M，Bellini MJ，et al.Prenatal stress increases the expression of proinflammatory cytokines and exacerbates the inflammatory response to LPS in the hippocampal formation of adult male mice［J］.Brain Behav Immun，2012，28:196-206.

［26］ Butkevich IP，Mikhailenko VA，Vershinina EA，et al.Buspirone before prenatal stress protects against adverse effects of stress on emotional and inflammatory pain-related behaviors in infant rats:age and sex differences［J］.Brain Res，2011，1419:76-84.

［27］Zuena AR，Giuli C，Pesciolini AV，et al.Transplacental exposure to AZT induces adverse neurochemical and behavioral effects in a mouse model:protection by L-acetylcarnitine［J］.PLoS One，2013，8(2):e55753.

［28］Bustamante C，Henríquez R，Medina F，et al.Maternal exercise during pregnancy ameliorates the postnatal neuronal impairments induced by prenatal restraint stress in mice［J］.Int J Dev Neurosci，2013，31(4):267-273.

［29］Marcelino T，Longoni A，Kudo K，et al.Evidences that maternal swimming exercise Improves antioxidant defenses and induces mitochondrial biogenesis in brain of young Wistar rats［J］.Neuroscience，2013，246:28-39.

［30］Feng Z，Jia H，Li X，et al.A milk-based wolfberry preparation prevents prenatal stress-induced cognitive impairment of offspring rats，and inhibits oxidative damage and mitochondrial dysfunction in vitro［J］.Neurochem Res，2010，35(5):702-711.

［31］Koo JW，Park CH，Choi SH，et al.The postnatal environment can counteract prenatal effects on cognitive ability，cell proliferation，and synaptic protein expression［J］.FASEB J，2003，17(11):1556-1558.

［32］Morley-Fletcher S，Rea M，Maccari S，et al.Environmental enrichment during adolescence reverses the effects of prenatal stress on play behaviour and HPA axis reactivity in rats［J］.Eur J Neurosci，2003，18(12):3367-3374.

［33］Yao XH，Nguyen HK，Nyomba BG.Prenatal ethanol exposure causes glucose intolerance with increased hepatic gluconeogenesis and histone deacetylases in adult rat offspring:reversal by tauroursodeoxycholic acid［J］.PLoS One，2013，8(3):e59680.

［34］Patten AR，Brocardo PS，Christie BR.Omega-3 supplementation can restore glutathione levels and prevent oxidative damage caused by prenatal ethanol exposure［J］.J Nutr Biochem，2012，24(5):760-769.

［35］Sahu SS，Madhyastha S，Rao GM.Neuroprotective effect of resveratrol against prenatal stress induced cognitive impairment and possible involvement of Na+，K+-ATPase activity［J］.Pharmacol Biochem Behav，2012，103(3): 520-525.

［36］ Madhyastha S，Sekhar S，Rao G.Resveratrol improves postnatal hippocampal neurogenesis and brain derived neurotrophic factor in prenatally stressed rats［J］.Int J Dev Neurosci，2013，31(7):580-585.

［37］Madhyastha S，Sahu SS，Rao G.Resveratrol for prenatalstress-induced oxidative damage in growing brain and its consequences on survival of neurons［J］.J Basic Clin Physiol Pharmacol，2014，25(1):63-72.

［38］Tiwari V，Chopra K.Resveratrol prevents alcohol-induced cognitive deficits and brain damage by blocking inflammatory signaling and cell death cascade in neonatal rat brain［J］.J Neurochem，2011，117(4):678-690.

Effects of prenatal stress on development and health of offspring and its potential mechanisms

ZHENG A-di，LIU Jian-kang，FENG Zhi-hui

(Institute of Mitochondrial Biology and Medicine，Frontier Institute of Science and Technology，The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education，School of Life Science and Technology，Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710049，China.E-mail:zhfeng@mail.xjtu.edu.cn)

Inappropriate diet and stress in maternal pregnancy may affect the development of the offspring.Brain dysfunction and some chronic diseases such as obesity and diabetes in offspring are associated with the factors during maternal pregnancy.Many researches focused on how prenatal stress affected cognitive function and behavior of the offspring and how nutritional modulation might prevent the pathogenesis of such diseases.Here we summarize the effects of prenatal stress on the offspring and the potential mechanism，like hypothalamus-pituitary-adrenal axis(HPA)，oxidative stress，apoptosis and inflammation，and the prevention of nutrient to offspring dysfunction by prenatal stress，based on our previous work and some existing references.

产前应激;下丘脑-垂体-肾上腺轴;氧化性应激;炎症;营养预防

Prenatal stress;Hypothalamus-pituitary-adrenal axis;Oxidative stress;Inflammation;Nutrition prevention

1000-4718(2014)03-0558-05

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2014.03.031

2013-10-07

2014-01-08

国家自然科学基金资助项目(No.81201023)

△通讯作者Tel:029-82665849;E-mail:zhfeng@mail.xjtu.edu.cn