直肠癌新辅助治疗后临床完全缓解患者的处理措施及预后

李 俊，张海增

长期以来根治性手术切除都是直肠癌治疗的首选方法，特别是在全直肠系膜切除术(TME)推广以后，直肠癌局部复发等风险得到极大的降低。对于局部进展期中低位直肠癌，国际标准治疗方案为新辅助治疗(CRT)+根治性手术切除+术后辅助治疗，该治疗模式能够进一步降低局部复发率。Peeters等[1]报道经6年随访后，统计显示术前放疗+TME与单纯TME手术相比局部复发率显著下降，分别为5.6%和10.9%(P<0.01)，但两组远处转移及长期生存率无显著差异。经CRT后，一部分患者达到临床完全缓解(cCR)，cCR患者在行根治性手术后，一部分患者根治性标本中已无癌细胞残留，即达到病理完全缓解(pCR)，相关研究表明达到pCR的患者预后好于非pCR患者，且肿瘤复发和转移风险低。对这部分pCR患者有无必要行根治性手术治疗值得思考。由此，Habr-Gama等[2]首先提出非手术治疗临床观察方案，即wait and see方案，该方案认为经过严密检查和随访达到cCR的患者可以经过密切观察措施来进行相应处理，避免了手术治疗给患者带来的痛苦和创伤。另外，一部分学者也仅对cCR患者在原病变区行局部切除(LE)，结果发现局部切除的预后与根治性手术预后无显著差异[3]。随着临床影像学检查技术的进步，如超声内镜、直肠MRI等对于判断直肠癌患者行CRT后是否达到cCR灵敏度和特异性均得到提高，从而为如何判断直肠癌CRT后治疗反应程度提供了保障，进而更好的指导临床治疗方案的选择。临床常用直肠指检(DRE)、肠镜、CT、直肠MRI、超声内镜、PET-CT以及原病灶部位组织活检等方法对直肠病灶进行再分期及评估病变对CRT的反应。值得注意的是，即使通过现有临床检查手段，也并不能完全准确的评估患者原发病灶和区域淋巴结有无癌细胞残留。因此，如何提高新辅助治疗后治疗反应评估的准确性是进行非手术治疗临床观察和局部切除的关键。现就目前对直肠癌新辅助治疗后达cCR的判定及不同处理措施的预后进行综述。

1 直肠癌新辅助治疗后cCR的判定

如何评估直肠癌新辅助治疗后cCR是一个难点，Habr-Gama等[4]总结出cCR的临床及辅助检查特征：(1)如观察到患者原发瘤消失并且肠壁黏膜变白，可密切观察病情变化，每月行DRE和硬质直肠镜检查。(2)在cCR患者长期密切监测和随访中可以发现原发瘤直肠壁黏膜内遭损毁的扩张毛细血管。(3)cCR患者直肠壁另一特征为瘢痕处肠壁较为僵硬，通过硬质直肠镜进镜感觉到，在没有肿瘤残留的其他证据时可以认为是cCR的一个特征，但要排除肠壁结节及肠腔狭窄。(4)如果肿瘤不能够通过DRE触及和肠镜观察到，也可认为患者达到cCR。

确认患者是否cCR有时较为困难，以下因素高度提示肿瘤残留：原病灶区伴有的深大溃疡、表浅的不规则溃疡即使是黏膜层溃疡、DRE可触及结节，或是有狭窄阻碍硬质直肠镜的进入。如有上述因素存在，均建议外科手术治疗。另外Habr-Gama等还报道了评估cCR的时间点的方法：肠癌新辅助治疗后8～12周作为检测患有是否达cCR的时间节点，该研究强调第1年内每月重复进行一次新辅助治疗反应检查(体格检查和直肠指检、直肠腔内超声、血清CEA以及肠镜检查，如活检可行则尽可能取活检)，每6个月进行胸部X线片和盆腔CT扫描；对于维持12个月cCR的患者，建议第2年内每2个月随访1次，第3年每6个月随访1次，具体复查内容同第1年。

2 直肠癌新辅助治疗后达cCR患者的不同处理措施及预后

2.1 根治性手术 目前对于cCR患者处理措施的选择，NCCN指南推荐根治性手术治疗作为标准治疗手段。相关研究结果已经证实，根治术后如达到pCR的患者预后好于非pCR患者。Maas等[5]对17个试验的原始数据进行整理分析后发现pCR患者行TME术后5年无病生存期(DFS)为83.3%，而未达到pCR患者5年DFS为65.6%，P<0.000 1。Hiotis等[6]对488例直肠癌患者术前放化疗后达到cCR的93例患者进行回顾性研究，发现在达到cCR的患者中，仅25%的患者获得pCR，而75%的患者存在原发病灶或淋巴结术前检查未发现的隐匿性癌灶，其中60% cCR患者有肠壁内肿瘤残留，18% cCR患者有淋巴结肿瘤残留。Nakagawa等[7]研究发现即使术前认为达到cCR的患者行根治术后，ypT0(新辅助治疗后T分期)患者也有2%存在淋巴结肿瘤细胞残留。此外，即使常规染色没有发现肿瘤细胞的微小残留，也并不等于肿瘤的完全消失，cCR患者如有肿瘤残留，其残留肿瘤的体积往往较小，呈岛状分布，如果病理切片间距较大，可能漏诊。Yun等[8]研究提示14%常规HE染色认为达到pCR的患者，经免疫组化技术证实仍见残留个别肿瘤细胞或微小癌灶。随着TME理念的提出，根治性切除最大程度的切除原发病灶、周围淋巴结及周围脂肪组织中可能的残留肿瘤组织，显著降低局部复发率，因此根治性切除仍是大多数临床医师治疗新辅助治疗后达到cCR直肠癌患者的首选治疗措施。

虽然根治性手术是首选治疗方式，也有不足之处，其缺点为手术创伤大、术中及术后并发症多、保留肛门几率减小，许多患者不得不接受腹壁造瘘，生活质量下降；同时，临床有部分患者拒绝接受根治性手术治疗，或因为存在手术禁忌而无法行根治性手术治疗。另外，根治术并不能完全消除局部复发的风险，有文献报道即使pCR患者行TME术后，5年内复发的风险仍为16.7%[9]。

2.2 局部切除 对cCR患者采用局部切除(Cocal excision,LE)治疗方法是将残留的瘢痕组织全层切除，近端、远端、侧面及深面肠周脂肪组织均保证至少1 cm的阴性切缘[5]。局部切除操作简便，手术创伤小，术后并发症发生率低，肛门括约肌功能完全保留，对性功能及排尿功能影响小，同时避免了腹壁造瘘。Kim等[10]对26例cCR患者进行局部切除，平均随访时间24个月(6～77个月)，未见局部复发者，其中仅1例发生远处转移，5年生存率达到了96.15%，认为对部分T2～3期患者经新辅助治疗后肿瘤缩小、降期达到cCR后可以采用局部切除治疗。Bonnen等[3]的一项病例对照试验对23例直肠癌cCR患者行局部切除，发现其5年DFS及5年总生存率(OS)分别为80%和96%，与根治性手术切除(84%、94%)预后无明显差异。Bujko等[11]对11项共311例直肠癌患者采用CRT加LE治疗达cCR的93例患者的荟萃研究显示，ypT0、ypT1、ypT2、ypT3局部复发率分别为1%(1/74)、8%(3/40)、11%(4/37)、33%(3/9)，由此认为cCR患者行LE可以替代开腹手术。

虽然相关文献报道LE术后患者局部复发风险与根治性手术相当，但是局部切除并未获得广泛应用，其关键原因在于即使cCR行局部切除术后达ypT0的患者，仍然存在淋巴结转移的可能，局部切除可导致残留肿瘤的淋巴结没有得到切除，以至治疗失败。一项研究结论提示cCR患者行根治性手术后，即使达到pT0，淋巴结也可能出现阳性(1%)，并且随着T分期的增长，淋巴结阳性率也相应升高(T1、T2、T3～4分别为0～12%、12%～28%、36%～79%)[12]。而Kundel等[13]对pT0患者伴有阳性淋巴结的患者进行了相关研究，发现有5% pT0的患者淋巴结存在转移癌细胞。由上述文献结果可推测，原发病灶达到ypT0但淋巴结仍有转移的患者如果进行LE手术而不行TME术，患者出现局部复发或远处转移的可能将明显增大。而一旦出现复发或转移，有文献[14]称仅有不到50%的患者能够行补救性手术治疗，且术后长期生存率下降，且即使行补救性根治手术，其5年OS也仅为35%。

2.3 非手术治疗临床观察 非手术治疗临床观察(wait and see policy)由Habr-Gama等最先提出，其收集了1991至2002年265例行新辅助治疗的RC患者，经临床、生物活检和影像学检查诊断71例为cCR患者，即对这71例不施行手术治疗，仅进行密切随访，同时与其余行根治性手术证实为pCR的22例患者进行对照，该试验所有患者术前均行放、化疗，中位随访时间为5年，非手术组和手术组的OS及DFS分别为100%、92%和88%、83%。71例cCR患者中仅有2例(2.8%)出现直肠腔内复发，复发的2例患者均进行了补救性根治性手术，并获得长期生存，3例发生远处转移，非手术组复发率及转移率均很低，非手术组的远期生存甚至好于手术组患者，同时还使该部分患者避免了根治性手术，而且局部复发的患者还可以接受补救性根治手术，行补救性根治手术的患者也获得了长期无病生存。Smith等[15]的研究结果也支持Habr-Gama的结论，他们对32例cCR患者和57例经手术切除证实为pCR的患者的预后进行分析发现，cCR患者行wait and see方案，5年内复发者6例，其中5例腔内复发，1例盆腔复发，复发后行补救性根治手术，6例患者均未见复发，行根治性切除患者5年内复发3例，两组5年OS和5年DFS分别为96%、100%和88%、98%，并无明显差异。

当然，以上的研究中非手术组的患者Ⅰ期及Ⅱ期占比例较高，患者病期较早，预后相对较好，从而可能导致非手术治疗临床观察组长期生存率提高。因此，有部分学者对非手术治疗临床观察持否定态度。Nakagawa等[7]对行CRT后达到cCR的10例直肠癌患者进行wait and see方案，结果8例患者在9个月内复发，复发风险远高于根治性手术切除后的患者。同样Wang等[14]的试验也得出了悲观的结论，该试验中70例cCR患者行wait and see方案后，其中62例出现复发，中位复发时间为18个月(该研究定义补救性手术范围为放射治疗未达cCR和达cCR后复发，没有单独说明cCR复发后行补救性手术治疗的例数)，5年OS为72%，5年DFS仅为25%。

3 展望

中低位直肠癌行新辅助治疗后不仅可以提高保肛几率、提高根治性手术可能性、降低局部复发率，还可以使部分患者达到cCR。随着LE及wait and see等新理念的提出，这部分患者甚至有机会避免根治性手术带来的风险及创伤，其长期生存率可与根治性手术术后的长期生存率媲美，同时，保留肛门也提高了患者的生活质量。外科微创手术甚至是非手术治疗临床观察使患者达到长期生存甚至是长期无病生存，是肿瘤治疗理念的进一步升华，通过最小的创伤，使患者最大获益。相关研究让我们看到了非手术治疗临床观察和局部切除的美好前景。但这些研究有相应的不足之处，病例数少，并且病例中包含了部分早期患者，这给非手术治疗临床观察和局部切除的结论可能带来了偏倚。但是，也应该注意到，一些研究结果也对LE和非手术治疗临床观察提出了质疑。根治性手术目前仍然是标准治疗方式，对于行LE或wait and see方案，对患者治疗反应程度进行精确的评估是重要前提，选择非手术治疗临床观察和LE应秉持审慎的态度。如何在降低对患者的创伤的同时降低直肠癌患者局部复发率，提高生活质量和延长长期生存期，是临床工作者及学者研究的主要方向，非手术治疗临床观察和局部切除目前正处于探索阶段，迫切需要相关大样本量、多中心、前瞻性随机对照试验来论证两种治疗方式的可行性，这还有待我们进一步去研究和探索。

参考文献：

[1] Peeters KC,Marijnen CA,Nagtegaal ID,et al.The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma[J].Ann Surg,2007,246(5):693-701.

[2] Habr-Gama A,Perez RO,Nadalin W,et al.Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results[J].Ann Surg,2004,240(6):711-718.

[3] Bonnen M,Crane C,Vauthey JN,et al.Long-term results using local excision after preoperative chemoradiation among selected T3 rectal cancer patients[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004,60(4):1098-1105.

[4] Habr-Gama A,Perez RO,Wynn G,et al.Complete clinical response after neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal cancer: Characterization of Clinical and Endoscopic Findings for Standardization[J].Dis Colon Rectum,2010,53(12):1692-1698.

[5] Maas M,Nelemans PJ,Valentini V,et al.Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data[J].Lancet Oncol,2010,11(9):835-844.

[6] Hiotis SP,Weber SM,Cohen AM,et al.Assessing the predictive value of clinical complete response to neoadjuvant therapy for rectal cancer:analysis of 488 patients[J].J Am Coil Surg,2002,194(2):131-135.

[7] Nakagawa WT, Rossi BM, de O Ferreira F,et al.Chemoradiation instead of surgery to treat mid and low rectal tumors: is it safe?[J].Ann Surg Oncol,2002,9(6):568-573.

[8] Yun HR,Kim HC,Kim SH,et al.Cytokeratin staining for complete remission in rectal cancer after ehemoradiation[J].Int J Colorectal Dis,2010,25(7):805-809.

[9] Dalton RS,Velineni R,Osborne ME,et al.A single-centre experience of chemoradiotherapy for rectal cancer: is there potential for nonoperative management?[J].Colorectal Dis,2012,14(5):567-571.

[10] Kim CJ,Yeatman TJ,Coppola D,et al.Local excision of T2 and T3 rectal cancers after downstaging chemoradiation[J].Ann Surg, 2001,234(3):352-358.

[11] Bujko K, Sopylo R, Kepka L.Local excision after radio(chemo)therapy for rectal cancer: is it safe?[J].Clin Oncol (R Coll Radiol),2007,19(9):693-700.

[12] Lim L,Chao M,Shapiro J,et al.Long-term outcomes of patients with localized rectal cancer treated withchemoradiation or radiotherapy alone because of medical inoperability or patient refusal[J].Dis Colon Rectum,2007,50(12):2032-2039.

[13] Kundel Y, Brenner R, Purim O,et al.Is local excision after complete pathological response to neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer an acceptable treatment option?[J].Dis Colon Rectum,2010,53(12):1624-1631.

[14] Wang Y, Cummings B, Catton P,et al.Primary radical external beam radiotherapy of rectal adenocarcinoma: long-term outcome of 271 patients[J].Radio Oncol,2005,77(2):126-132.

[15] Smith JD,Ruby JA,Goodman KA,et al.Nonoperative management of rectal cancer with complete clinical response after neoadjuvant therapy[J].Ann Surg,2012,256(6):965-972.