《药物临床试验质量管理规范》实践中存在的问题

凌 柏

（江苏省盐城市第一人民医院药剂科，江苏 盐城 224001）

20世纪60年代的“反应停事件”在医学界引起了极大震动，使人们对加强新药临床试验管理有了进一步认识，各国政府开始重视加强对新药临床实验的法规管理。1964年，在芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会上宣读了指导医生进行人体生物医学研究的建议，即“赫尔辛基宣言”，被大会采纳。但在20世纪60年代，美国发生了3大科学研究不当的行为，即Willowbrook州立学校事件、犹太慢性病医院事件、Tuskegee试验，这说明仅有赫尔辛基宣言是不够的。美国于1977年提出了临床试验质量管理规范的概念。20世纪90年代初，世界上有许多的法规，为了使在全球无论何地进行的临床试验都遵守同样的规则，人们决定将这些法规结合在一起，形成了ICH GCP。我国1998年3月由卫生部颁布了《药物临床试验管理规范》（试行）。国家药品监督管理局成立后，对该规范进行了进一步修改，1999年9月1日正式颁布实施。加入世界贸易组织(WTO)后，该规范有些条款与国际公认原则不相符，国家食品药品监督管理局根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，重新制订了《药物临床试验质量管理规范》(GCP)，于2003年9月1日正式颁布实施。笔者现对GCP及实践中存在的问题进行分析。

1 GCP概述

1.1 概念及宗旨

GCP的定义是保证临床试验过程的规范可靠、结果科学可信，同时保障受试者的权益和生命安全。简而言之，GCP是为保证临床试验数据的质量、保护受试者的安全和权益而制定的临床试验准则。从GCP的定义可以看出，GCP的宗旨包括2个重要方面:保护受试者的安全、健康和权益；保证临床试验数据和结果的准确性和可靠性。

1.2 作用

GCP是关于药物临床试验全过程的管理标准，在临床试验的各个阶段和各个方面都起着重要的作用[1]。GCP在临床试验中所起的作用:临床研究中，受试者得到适当的保护；所有的研究均具有良好的科学依据，设计合理；研究过程规范合理，记录完整、真实，分析结果可靠；保证临床研究的质量；有利于药品监督管理部门的监督；有利于提高医疗水平，扩展临床医药学知识。

1.3 内容

我国现行的GCP是2003年发表的，分为十三章共七十条。其中的内容可概括为以下5点。1）对保护受试者的有关规定:所有临床试验都应当符合《赫尔辛基宣言》等伦理原则；实验方案与其他有关资料及其他修改应当经伦理委员会审查；应当获得受试者的知情同意书等。2）对有关各方人员的资格和职责的规定:伦理委员会、研究者、申办者、监察员的资格和职责以及药品监督管理部门的职责等。3）对实验全过程的标准化要求:实验准备、开展条件、实验方案、数据记录、统计分析与总结报告、试验用药管理等。4）对试验资料及文件管理的要求:必须保存的资料或文件；保存的人员、场所、条件和时间等。5)对临床试验的质量保证体系的要求。

2 实践中存在的问题[2-12]

2.1 申办者

受试者的权益得不到保障:GCP第六章第四十三条规定，申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。目前，当受试者受到损害时，其赔偿权利往往难以得到维护，不能得到相应补偿。在受试者受到不太严重的损害后，申办方一般能够承担医疗费用。但当损害很严重甚至死亡时，临床试验机构与申办方往往相互推诿责任，受试者经济补偿难以实现。目前的法律法规也没有针对临床试验损害责任推定方面的规定，最终的结果往往是作为弱势群体的受试者无法追偿任何一方的责任而自己承担绝大部分损失。

实验经费不按时到位:GCP规定，临床试验过程所涉及到的所有药物或实验特殊设备都由申办者提供，申办者还要提供实验经费。但现实中，申办者在这些物资或经费的提供上经常不及时或拖欠。这些现象将会影响实验顺利地开展，也会影响研究者的积极性，进而影响实验的质量。

实验方案不合理:实验方案是研究者进行临床试验的准绳，一切要求都按照方案去执行。其水平高低直接影响到药物临床试验的质量。不适当的方案本身就会导致试验方案违背、原始数据无法溯源、受试者脱落、试验超期、不符合伦理等质量问题。在实践过程中，实验方案设计方面有很多不合理的地方，使得研究者无法准确地按照方案去执行。包括不明确或过于严格的受试者入选/排除标准；试验程序与临床常规诊疗习惯有较大差异；试验对照设计不合理；弱势群体的知情同意不具体；评价指标不明确或不符合指导原则。

2.2 研究者

知情同意流于形式或知情同意过程中研究者行为失范:知情同意书是保护受试者权益的一种证明。根据GCP的要求，知情同意这个过程是由研究者负责的。知情同意需要遵守“充分告知、完全理解、自主选择”的原则，而有些研究者将知情同意简单地看成是获得一张受试者签字的文件，而不是将知情同意看作是一个过程。他们与受试者缺少沟通，不留下充裕的时间给受试者考虑和提问，或干脆让其自己阅读，然后要求签字，使知情同意流于形式。自我保护的主观期待使部分研究者将知情同意视作免责手段，更有甚者，由于研究者对试验信息的绝对支配权使其为了自身研究的需要仅向受试者传播对自己的研究和申办者有利的信息，影响受试者的决策。这些做法与知情同意的本质及功能相去甚远。在知情同意书的签字方面也有很多的问题，如知情同意书填写不完整；知情同意书的签署时间在开始参加临床试验之后；仅有入选者的知情同意书而无筛选受试者签署的知情同意书；知情同意书签署后复印件未交给受试者。

研究记录数据不真实、不完整:病例报告表是临床试验中临床资料的记录方式。作为原始资料不得作任何更改，只能采用附加叙述并说明理由，并由附加说明者签名、注明日期。但随意更改原始记录，不说明理由并签名的现象仍很常见；病例报告表必须由研究者或研究者授权的医院人员填写，有些研究者为了减少自己的工作量，让监察人员或其他未经授权的人填写病例报告表；有的观察指标记录不全，甚至无试验原始记录；也有的先用草稿纸记录，待试验结束后再统一整理，看似很整洁，实际上不能算原始记录；个别参研医师，对研究资料的填写不够重视，认为只要用新药将入选患者的病治好了，观察一下不良反应就算完成任务了；有的对失访或中途退出病例作随意补充。这些将直接影响到试验结果的准确性。新药研究资料的详细记录和各种数据的真实可靠是客观评价新药疗效及安全性的关键指标，必须高度重视并加以改进。

不良反应与严重不良反应报告不及时或记录不完整:按照药物审批办法规定，在临床研究期间若发生严重不良事件，研究单位必须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24 h内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。但有些研究单位和个人只注意新药的疗效，不重视对不良反应或毒性作用的研究；发现不良反应，甚至是严重的不良反应也不作记录或报告，原因是担心新药有不良反应就通不过审批。这种做法严重危害了受试者的利益与安全，是法规与社会所不容许的。

试验用药物管理不规范:GCP第十章对试验药物的管理进行了严格规定。然而在实际的临床试验机构现场检查中，还是发现不少机构试验药物管理较为混乱，不符合管理要求。主要包括以下情况，研究人员未获得受试者知情同意书就让其服用试验药物；试验药物储存不当，药物都有一定的存储条件，可能需要低温储存、恒温储存或避光存储，存储不当造成药物变性，甚至影响药物的疗效，容易将受试者暴露在风险下；药物发放不当，有些临床试验机构未按药物随机编号发放药物，有些机构则直接将药物分发给研究人员，由后者决定药物的分发。这些做法违背了GCP的随机化原则，会对后来的生物统计造成影响，使临床试验结果的科学性、可靠性受到影响”。另外，药物发放回收记录也存在问题。有些试验用药的接收、发放、回收数量与病例报告表记录不符，有些则未保存试验用药品的相关管理记录或者记录不完整，还有些受试者不按服药方案服用试验药物，或者不归还试验用药，导致回收药品数量异常，带来统计上的误差，影响临床试验结果的统计。

2.3 临床监察

监察人员GCP知识掌握不牢固，操作违背质量管理规范:每个项目申办方都会安排监察员在临床研究中对试验实施情况及数据进行监察，然而现在部分监察员对GCP的内容掌握不牢固，有的甚至未经GCP培训就上岗，对临床试验该如何实施毫无概念，对于研究者提出的问题不能解决，也不能及时发现研究中存在的问题，有时甚至还误导研究者，严重影响试验质量。在监察过程中也存在很多违背GCP的操作，如在做原始数据核对时，根据研究者的要求，自己填写或改写原始数据或病例报告表；从医院收回的文件中含有受试者私人信息，如监察时发现研究者或实验助理有违背方案或违背GCP的问题时不如实上报和记录等。

工作时条理不清，监察的频率和过程缺乏合理性:在一次监察过程中，监察人员需要做的事很多，包括很多方面。主要有，与研究者见面，了解试验的进展情况；试验药物监察，检查试验药物的贮存条件是否符合规定，如温度、湿度等，清点试验药物发放、收回、毁灭、归回等数目；做原始资料的监察，根据实验者的原始资料，检查受试者病例报告表是否填写正确，完整；根据监察手册核对临床试验文件夹，是否有文件没有归档；和医院伦理交流，递交上会的文件；巡视临床试验设备，监察其状态；和研究者讨论这次监察的结果，和研究者一起解决发现的问题。监察过程中事情很多、很细，如果监察前没有作好充分仔细的准备和计划，在规定的时间内很难全部、负责完成，不能保证试验监察的质量。临床试验监察的频率和过程主要取决于受试者入组的速度和入组的量。应保证一定的监察频率，尽量排除个人的主观选择，或为了个人的方便、需要，做不合理的试验监察。

监察员工作调动频繁:在临床监察这一行业中，监察员工作调动非常的频繁。相对于监察员的调动，临床试验持续的年限相对较长。这样就会导致一个临床试验过程中会更换监察员，这就很难保证临床试验的质量:监察员工作交接时容易有疏漏，文件交接时会出现丢失或遗忘，部分环节会无法连接上；新的监察员需要花时间去重新认识和熟悉该试验点、去掌握该试验点临床试验的整体情况，导致工作效率降低。

2.4 伦理委员会

伦理委员会人员组成不合理:按照GCP的要求，伦理委员会应由从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少5人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响，它是一个独立的组织。然而在委员推荐、准入、换届选举等操作流程上不尽完善，特别是委员的道德水准难以量化评价，使得人员选择上只偏重专业和身份2个资格。骨干委员常是医疗和药学专家，其中也有研究项目主持者；而主任委员多由院级领导担任，很少选择外部人员出任这一职务。这虽然在当前体制下不失为一种合乎情理的选择，但也容易遭到质疑。此外，在推举第3方与社区成员时，常是机构聘用的本单位法律顾问或所在社区居委会主任等，这些成员均与医疗机构有一定的合作关系，无真正意义上的独立于机构之外的伦理委员会成员。因此，在伦理审查中并不能完全从中立的角度考虑问题，这既有悖于伦理审查的原则，也不利于规避伦理审查风险。

伦理审查过程不规范:我国尚未制订专门针对伦理委员会的规则和指南，缺乏统一的伦理审查规范。各临床试验机构间的伦理审查工作千差万别，伦理审查决策的主观性过强，缺乏严谨性，难以真正做到确实保障受试者权益；不少临床试验机构的伦理审查记录过于简单，甚至对专业问题的记录也缺乏应有的专业性；部分药物临床试验机构由于管理人员、经费以及办公场所等方面的限制，并没有将各种文件进行妥善的保存。

临床科研项目的持续监管不到位:在初次伦理审查通过后，不重视跟踪抽查是普遍存在的现象。审查过程前紧后松、伦理督查与验收不足，使得部分已通过的项目存在着不少有悖医学伦理的行为，如伪造试验数据、私自更改研究方案、对受试者补偿不到位等。此外，试验进程的反馈渠道不畅通，造成伦理委员会对所批准进行的研究方案失去监管，不知道方案何时开始或者是否提前中止，当试验已经对受试者安全构成威胁时，无法干预和中止试验。在试验过程中的伦理监管缺陷所导致的风险，同样亟待弥补。

3 结语

GCP实施的目的是要使研究过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益和保障其安全，最终保证上市药品安全有效，即保护人民的用药安全有效。因此，严格按照GCP的要求进行药物临床试验是每个研究者、申办者的职责。未来的社会发展更趋于人性化和个性化。药物临床试验工作也是个性化和人性化的工作，要一切从尊重人的权益和安全出发。从药物研究的全过程来讲，其工作有不断深入、水平不断提高的过程，但是尊重科学、尊重生命确实是药物研究者应该贯彻始终的道德准绳。

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