胃肠动力、功能性疾病的神经胃肠病学研究

吴时胜 张 飞

湖北黄石市第二人民医院消化科 黄石 435002

胃肠动力障碍性疾病（DGIM）以及功能性胃肠病（FGIDs）是临床常见疾病。近年来，关于这两类疾病判定标准均得到了发展与完善，但其确切的发病机制目前尚不清楚，也缺乏特异性的诊疗方法。随着神经胃肠病学的发展，关于这类疾病的分类以及认识均有了更加深入的认识［1－2］。胃肠黏膜是维持胃肠正常生理功能的基本保障，胃肠血流则是确保胃肠黏膜以及胃肠运动正常的关键性指标。因胃肠具有胃肠黏膜免疫以及胃肠激素分泌等功能，且在胃肌间丛中存在壁内神经系统。大量研究发现，壁内神经系统（ENS）、胃平滑肌以及Cajal间质细胞（ICC）构成了胃运动功能的基本单元，其功能异常是造成胃动力障碍及功能性胃肠疾病的重要原因［3］。本研究基于国内外相关研究报道，以神经胃肠病学为指导，分析了动力障碍、功能性疾病的发生机制及其与相关因素神经之间的相互作用，旨在为胃肠动力障碍以及功能性疾病的发病机制阐述以及治疗方案的选择提供参考依据，以便临床能够从整体的角度认识胃肠动力障碍性疾病以及功能性胃肠病。

1 神经胃肠病学分析

神经胃肠病学是从胃肠病学以及神经生物学上发展而来的学科，主要阐述了中枢神经系统（CNS）对于胃肠功能所具有的调控作用和机制，胃肠道信息传导至CNS的神经机制。CNS以及胃肠道主要通过双相信息传导而发挥相互制约的作用［2，4］。CNS能够通过传入神经系统而感知胃肠道的状态，并可通过由自主神经系统所传导出的神经元对消化功能进行调控。与此同时，CNS还可接受躯体感觉传入神经元所引发的反应，并介导由高级中枢传出的信号反应，例如与情绪相关的变化等［5］。

迷走神经、内脏以及骶神经干是脑与胃肠之间的重要交通通路，这三类神经均具有传入以及传出神经纤维。迷走神经通路主要负责传送胃肠神经调控的传入神经信号，而痛觉则是由内脏神经通路所传送，传入信号的调控机制发生变化是引起胃肠疾病的主要原因［6］。在消化期，由迷走神经所传出的神经元能够提供充当副交感神经的通路，从而调节胃肠功能。由内脏所传出的神经通路则由交感神经传至胃肠道，并在应激状态下被激活，可适应有害刺激。交感及副交感传出神经均可介导对于躯体感觉刺激的各类胃肠道反应。而肠神经节神经元则是这两种神经通路的靶向目标。在这些神经节中存在大量的运动神经元，其能够对腺体细胞、平滑肌细胞以及血管等相关效应器的活动发挥作用［2，7］。由此可见，消化道以及CNS信息对于脑、肠不同功能以及不同区域均具有重要意义。

2 胃肠神经系统（ENS）及其病理变化

完整的功能调控机制是胃肠动力正常的前提条件，目前认为，胃肠功能调节系统主要包括神经系统（CNS及ENS）、胃肠激素以及ICC，其中ENS主要对平滑肌的收缩及舒张功能进行调控，而ICC主要对平滑肌基础电活动进行调控［6］。

2.1 ENS及其病理变化ENS是具有局部控制以及协调肌肉运动功能的一种神经通路或者分泌型上皮。ENS主要由大量的胃肠道壁内神经元以及神经元突起所组成，主要包括感觉神经元、抑制性及兴奋性神经元、中间神经元。其中，神经元成簇聚集可形成黏膜下神经丛以及肌间神经丛。ENS对于胃肠蠕动的形成以及传播等均具有重要作用［4，7］。ENS异常与先天性巨结肠以及贲门失弛缓等消化道动力障碍性疾病密切相关。目前，ENS已成为神经胃肠学的热点研究项目。例如感染性神经疾病中，肠神经元的周围存在大量的炎性及免疫细胞浸润，造成神经元的功能降低甚至完全消失，进而引起胃肠动力以及传输功能障碍［6］。环行平滑肌中的抑制性运动神经元能够通过NO、ATP或者VIP等作用于相关受体，从而发挥其功能。上行性的中间神经元能够通过Aeh联合其他递质对相应受体直接作用，并将信息传送至中枢神经系统。下行性中间神经元则可通过ATP联合P2X直接对抑制性运动神经元发挥作用。且下行性中间神经元中，含有NOS的神经元能够接受其他神经元中的P2Y受体所输入的信息。近年来，一些学者对于MMC的形成过程展开了大量的研究，部分研究显示，S型神经元能够产生远端结肠节律性的运动模式，且通过S－neurons能够监测到不同电活动形式［3－6］。认为S型神经元能够周期性释放出兴奋性的突触后电位簇，且在释放时能够监测到相应的接头电位。

2.2 ICC及其作用机制间质细胞（interstitalcells of Cajal，ICC）与神经末梢纤维以及胃肠道平滑肌在解剖学上具有密切关系，但其为特殊的间质细胞，具有特异性功能，主要以网状结构分布在胃肠道肌间神经丛以及其肌层之中，且不同部位的细胞形成存在一定的差异。目前，有学者认为ICC属于胃肠电活动的起搏细胞，其不仅能够对胃肠电慢波活动产生起搏作用，且将参与到慢波的传导过程中，同时也是联系平滑肌细胞以及胃肠神经的重要通道。值得注意的是，ICC的网络结构框架是胃肠电慢波传导的重要结构基础，其在胃肠神经信号的传递过程中发挥着重要的作用。目前，有研究显示，无论是兴奋性神经元或抑制性神经元（如VIP、NO、SP以及胆碱能等）均与ICC有着密切的关系，且多与平滑肌接触紧密［6－9］。提示神经元信号被传递至ICC以后，将作用于胃肠道平滑肌细胞中的通路。目前，已有研究证实，ICC与缺失同假性肠梗死、结肠慢传输型便秘等胃肠动力障碍疾病相关。

3 CNS、脑肠互动以及内脏感知之间的联系

3.1脑肠轴以及脑肠互动神经系统对于胃肠道的调控作用主要是按照ENS、椎前神经节以及CNS三个层面的相互作用来实现，通过经不同层次的调节，可将胃肠道以及CNS相互联系起来，从而形成神经网络，即为脑肠轴。当胃肠道的各类活动信息传入CNS后，由CNS调控并进行相互作用，即为脑肠互动［9］。

3.2内脏感知传统观念认为，人体内脏感觉通路主要是通过脊髓丘脑以及脊髓中的脑通路脊髓前外索进行传导。目前，相关研究发现，机体的内脏疼痛信息还可通过脊髓后索交换传导［8］。受慢性内脏的疼痛感觉接受中枢以及外周机制等的影响，在感觉过敏以及急性损伤部位相邻组织的中枢兴奋性反应中，中枢机制具有重要作用。Hamdy等［9］人研究资料显示，由非疼痛刺激以及食管疼痛等引发的大脑皮质以及延髓兴奋方式存在较大的差异，故认为内脏疼痛感和皮质可塑性密切相关。

3.3内脏高敏感性与机体胃肠症状之间的关系所谓内脏高敏感性，主要是指内脏对正常生理过程或者伤害性刺激的感觉阈值下降而反应性增加，该过程的发生机制较为复杂，目前认为脑肠轴以及肠道局部等参与了该过程［10］。传统研究认为内脏感觉过敏主要是由于胃肠道肠壁受体发生感知异常所引起。近年来，相关研究显示，内脏感觉神经的传导通路发生异常以及高级中枢在机体内脏感觉过敏过程中也具有重要作用。例如在肠易激综合征的发病过程中，内脏高敏感性具有决定性的作用［7－8］。

3.4胃肠运动以及感知神经的化学机制分析机体肠胃运动感知所具有的突触行为主要是经化学信息所介导并通过其受体而实现的。目前已明确调控感觉的神经递质主要包括5－羟色胺（5－HT）、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、脑啡肽、P物质、过速激肽、降钙素基因相关肽、神经激肽A等。而调控运动感觉的已知神经递质主要包括5－HT、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、脑啡肽、P物质、血管活性的小肠肽、胆囊收缩素、神经肽Y等［8，10］。三磷酸腺苷、辣椒素受体、酸敏感离子通道、电压门控离子通道以及门控离子通道等诸多离子通道以及受体均参与了致敏感觉神经元，这对于临床阐述FGDs的发生及发展具有重要意义［11］。

4 小结

神经胃肠病学作为研究胃肠的运动、感知功能的神经网络、神经调控、神经生理以及胃肠道神经功能障碍等的重要学科，近年来得到了飞速发展，为临床深入认识胃肠道功能障碍的发生机制提供了理论依据。从神经病学的角度来讲，FGIDs均属于脑肠轴神经疾病，而DGIM则属于神经功能障碍性疾病［11］。肠神经元以及胃肠微脑的电生理学行为以及微电路在内脏感知行为以及胃肠运动中的特性以及脑肠轴均为神经胃肠病学的热点研究问题。主要认为ICC以及ENS在胃肠动力的调控中具有重要作用，且诸多的动力障碍性疾病均存在异常变化。目前，已有大量人体以及动物试验研究证实这些异常变化均与ICC以及ENS的数目以及结构变化等有关，且证实了ICC以及ENS的可塑性变化在这类异常表现中具有关键性作用，对于临床全面、深入地认识FGIDs以及DGIM具有重要作用。虽然近年来对于DGIM及FGIDs的神经胃肠病学研究均取得较大进展，但在胃肠道神经生物学特性方面仍存在诸多的认识盲区，对于微电路在分泌及运动中所具有的特性、单个肠神经元的特异性电生理学行为均尚待深入研究。在日后的研究工作中，加强这些方面的研究有利于更深层次地了解神经胃肠病学，提高对DGID及FGIDs这类疾病的全面认识，为临床诊断和治疗提供客观、科学、全面的依据。

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