血液净化在急性中毒治疗中的应用

杨圣金，王汉斌

急性中毒是指有毒物质通过皮肤黏膜、呼吸道、消化道等途径进入人体内，造成靶器官损伤，其特点是起病急、病情重，如果不能及时有效救治严重者会很快危及生命，目前对急性中毒患者的治疗方法主要为洗胃、导泻、应用特效解毒剂等常规治疗和对患者进行血液净化治疗。1955年Schreiner首次报道了用血液透析治疗1例急性中毒患者，此后的近60年，血液滤过、血液透析、血液灌流、血液置换和血浆置换等血液净化疗法相继出现，血液净化技术得到了迅速的发展，其应用范围已涉及到临床多个学科[1]，尤其在急性中毒的救治中发挥了重要作用。近期研究显示，在常规的中毒急救基础上，血液净化治疗由于能够更有效地清除体内毒素，因而在减轻机体损伤、预防及改善多脏器功能障碍综合征、缩短住院时间、提高生存率等方面更显加显著。然而，由于临床毒理学特别是毒物动力学方面的研究相对滞后，从循证医学角度其疗效并没有得到科学的充分验证，适应证也还很有限。事实上，血液净化疗法用于急性中毒必须满足3个条件：（1）在毒物动力学上有效，即能显著增加毒物的排出。（2）在临床上有效，即能缩短中毒患者的病程和/或显著减轻中毒严重程度。（3）相对于对症和解毒、拮抗剂治疗等其他方法，要具有良好的性价比和较小的治疗风险[2]。现将血液净化技术在急性中毒救治领域的应用进展情况作一简要综述。

1 常用血液净化技术的原理与机制

1.1 血液透析 血液透析是目前公认的清除血液中各种内源性和外源性“毒素”效力又高又快的血液净化方式。其基本原理是通过弥散、对流及吸附达到清除血液中各种内源性和外源性毒物或药物的目的，其优点是可同时纠正水、电解质和酸碱失衡。缺点是透析器膜孔径小，只有分子质量小并且具有高度水溶性的毒物才能在血液透析中被大量

血液透析治疗急性中毒适应证：凡能够通过透析膜清除的药物和毒物，即相对分子质量小，不与组织蛋白结合，在体内分布均匀而不固定于某一部位者，均可采取血液透析治疗。一般应在中毒后4～8 h内进行，病情危重者可不必等检查结果即可开始行血液透析治疗。目前临床上主要用于以下几方面：（1）毒物浓度达到或超过致死量或两种以上联合中毒。（2）严重中毒，内科保守治疗无效，病情进行性恶化。（3）重度中毒致中枢神经系统受损，尤其是伴有中脑功能下降致呼吸功能障碍、低血压、低体温等情况。（4）由于年龄过大、脏器功能不全等，致其对药物或毒物异常敏感，不能耐受长时间昏迷及其并发症（吸入性肺炎、败血症及血流动力学不稳定等）。（5）正常排泄途径受损的患者，或中毒情况下体外清除比体内清除效果好时。（6）能产生有毒代谢产物，或有延迟毒性的毒物中毒，前者如甲醇、乙烯乙二醇，后者如百草枯等[4]。

目前证实通过血液透析可以清除的药物或毒物有以下几大类：（1）镇静、安眠、麻醉药：巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮、副醛、水合氯醛、氯氮卓、地西泮。（2）醇类：甲醇、乙醇、异丙醇。（3）止痛药：阿司匹林、水杨酸类、非那西丁、对乙酰氨基酚。（4）抗生素类：氨基糖甙类、四环素、青霉素类、利福平、异烟肼、磺胺类、万古霉素等。（5）金属类：铜、钙、铁、镁、钴、汞、钾、锂、铋。（6）卤化物：溴化物、氯化物、碘化物、氟化物。（7）兴奋药：苯丙胺、甲其丙胺、单胺氧化酶抑制剂、苯乙肼、异恶唑酰肼。（8）其他：有机磷酸酯类农药、砷、硫氰酸盐、苯胺、重铬酸钾、利血平、地高辛、麦角胺、樟脑、四氯化碳、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、奎宁、氯磺丙脲等。

1.2 血液滤过 血液滤过模仿肾单位的滤过重吸收原理设计，将患者的动脉血液引入具有良好的通透性并与肾小球滤过膜面积相当的半透膜滤过器中，当血液通过滤器时，血浆内的水分就被滤出（类似肾小球滤过），以达到清除潴留于血中过多的水分和溶质的治疗目的。血液滤过率的大小取决于滤过膜的面积、跨膜压、筛过系数和血流量，对中分子毒物或药物有较高的清除率，而小分子毒物的清除率不如血液透析，特别是对高血钾的纠正不如血液透析。血液滤过的适应证与血液透析大致相同。也正是基于此原因，临床上关于血液滤过治疗急性中毒的报道中大多为与血液透析或血液灌流等其他血液净化方式联合使用，以增加血液净化治疗的协同作用，弥补各自的不足。

1.3 血液灌流 血液灌流是将患者血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，通过灌流器中活性炭、树脂和氧化淀粉等广泛吸附效应物的作用清除毒物或药物，并将净化的血液输回体内的一种治疗方法。目前主要用于抢救药物过量及毒物中毒。适用于脂溶性、中度及小的分布容积、高分子质量、高蛋白质结合的毒物或药物中毒的治疗。血液灌流对毒物具有非选择性的吸附作用，尤其适用于多种毒物的混合中毒。血液灌流能有效去除血液内肌酐、尿酸、中分子物质、酚类、胍类、吲哚、有机酸及多种药物，但不能去除尿素、磷酸盐、水分及电解质。目前对于临床上严重的未知毒物中毒患者，尤其是合并有肾衰竭、酸碱失衡、电解质紊乱及水钠潴留时多主张与血液透析联用，即组合型人工肾治疗方式（血液透析+血液灌流）。重症有机磷农药中毒的临床效果研究中，采用常规疗法（对照组）治愈率为76.7%，常规疗法+血液透析+血液灌流联合血液净化治疗的（试验组）治愈率为96.7%，且阿托品用量少于对照组，试验组在昏迷清醒时间、胆碱酯酶活性恢复时间及住院时间上均短于对照组[5]。覃政活等[6]报道血液灌流联合血液透析治疗急性铊中毒的研究中，治疗前4例尿铊水平中位数为1366.5μg/L，治疗后尿铊水平中位数下降为57.8μg/L，消化系统及神经系统症状明显好转。朱建美[7]血液透析加血液灌流抢救急性百草枯中毒患者的疗效及护理分析报道，经联合治疗的患者住院时间缩短，病死率下降。

1.4 血浆置换 血浆置换是将患者的血液引出体外，经过膜式血浆分离方法将患者的血浆从全血中分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液，这样便可以清除患者体内的各种有毒物质和致病因子，从而达到治疗目的。由于血浆置换法不仅可以清除体内中、小分子的代谢毒素，还清除了蛋白、免疫复合物等大分子物质，因此对有害物质的清除率远比血液透析、血液滤过、血液灌流为好。同时又补充了体内所缺乏的白蛋白、凝血因子等必需物质，较好地替代了肝脏某些功能。适用于清除与血浆蛋白结合率高，同时又不易被血液透析或血液灌流清除的毒物，如毒蕈碱中毒、毒蘑菇中毒、有机磷农药中毒、急性药物中毒、毒鼠强中毒、急性重金属中毒（如砷化氢中毒）、毒蛇咬伤中毒以及食物中毒等。出现上述情况，只要临床诊断明确，就应尽快行血浆置换，以便迅速清除患者体内的毒素。不论毒素是否与蛋白质、血脂结合，还是溶解在患者的血浆中，血浆置换都可以直接将毒素清除，尤其是与蛋白质、血脂结合的毒素，效果更佳。其特点为：（1）可以清除小分子、中分子及大分子物质，特别对与蛋白结合的毒素有显著的作用。（2）对肝功能衰竭中常见的电解质紊乱和酸碱平衡失调的纠正有一定的作用，但远不及血液透析和血液滤过。对水负荷过重的情况无改善作用。（3）采用这种方法需要大量血浆，能补充人体必要的大量蛋白、凝血因子等必需物质，但多次大量输入血浆等血制品，有感染各种新的病毒性疾病可能。（4）适用于各种重型肝炎患者。（5）置换以新鲜冷冻血浆（FFP）为主，可加部分代替物如低分子右旋糖酐、羟乙基淀粉等。目前检索到血浆置换治疗急性中毒的文献共69篇，其中血浆置换联合血液灌流治疗急性中毒的有关文献有54篇，占全部文献总数的78.3%，联合血液透析治疗急性中毒有35篇，占全部文献总数的50.7%，说明临床上血浆置换也大多联合血液灌流或血液透析治疗急性中毒。

1.5 腹膜透析 腹膜透析是利用腹膜本身具有的双向通透生物半透膜特性，利用弥散和超滤原理，达到清除体内毒物、药物、代谢废物和调节水电解质平衡目的。与其他血液净化方式相比腹膜透析有独特特点[8]：（1）与血液透析原理相同，但血液透析只能清除小分子物质，而腹膜透析能清除相对分子质量较大的中分子物质。（2）腹膜透析无需特殊设备、技术简单、操作方便、价格便宜，适用于各种条件的医疗单位，尤其适用于危重患者的床旁透析。（3）腹膜透析无需建立体外循环，可以保证血流动力学稳定，更适用于低血压和心血管功能不稳定的患者。（4）腹膜透析不需抗凝剂，因而适用于有出血倾向的患者。腹膜透析存在的缺点：（1）腹膜透析对脂溶性、大分子毒物的清除不如血液灌流。（2）清除小分子物质较慢，虽然可通过增加交换次数来弥补，但对于急性中毒合并急性肾衰及高代谢状态时，效果不够理想。（3）易合并腹腔感染，但随着腹膜透析技术及装置的改进，其并发症已逐年减少。根据现有文献资料，随着其他血液净化技术在急性中毒领域的快速发展，腹膜透析近几年在治疗急性中毒方面并没有太大进展，但因其操作相对简单，对设备要求较其他血液净化方式低，在基层医疗单位仍有很大发展前景[9]。

1.6 持续性肾脏替代治疗 肾脏替代治疗是利用血液净化技术清除溶质，以替代受损肾功能以及对脏器功能起保护支持作用的治疗方法，基本模式有3类，即前面介绍的血液透析、血液滤过和血液透析滤过。滤过膜的吸附作用是肾脏替代治疗的溶质清除机制，部分炎症介质、内素素、药物和毒物可能通过该作用清除。临床上一般将单次治疗持续时间＜24 h的肾脏替代治疗称为间断性肾脏替代治疗；将治疗持续时间≥24 h的持续性肾脏替代治疗称为连续性肾脏替代治疗。目前连续性肾脏替代治疗包括9种技术：连续动静脉血液滤过；连续静脉-静脉血液滤过；动静脉连续缓慢滤过；连续动静脉血液透析；连续静脉-静脉血液透析；连续动静脉血液透析滤过；连续静脉-静脉血液透析滤过；连续静脉-静脉血液透析和/或滤过-体外膜氧合；连续静脉-静脉血液透析和/或滤过静脉-静脉旁路。目前，对连续性肾脏替代治疗研究在急性肾损伤脓毒症、急性重症胰腺炎方面有大型试验研究证据[10]，但在急性中毒方面由于伦理学的限制，在临床上无法进行随机对照研究，缺少多中心及前瞻性的临床应用研究支撑。因此,应加强临床毒物动力学以及动物试验方面的研究，为血液净化在急性中毒中的应用提供更多依据。

1.7 分子吸附再循环系统 分子吸附再循环系统是用双面嵌入白蛋白的仿生膜（膜孔直径小于白蛋白的分子直径）对血液进行透析处理，中、小分子水溶性毒素能跨膜弥散，膜上白蛋白的游离位点与血浆白蛋白竞争结合亲脂性毒素，蛋白结合毒素被膜吸附摄取到膜的另一侧，然后顺浓度梯度与白蛋白透析液中的白蛋白重新配位结合而被转运。白蛋白透析液先经低通量透析器，以弥散原理清除水溶性毒素，然后再经活性炭罐和阴离子树脂罐吸附清除蛋白结合毒素，净化后的白蛋白透析液又重复下一个循环。因此，分子吸附再循环系统 可以清除水溶性毒素、蛋白结合毒素，维持水、电解质及酸碱平衡；但对分子量超过仿生膜直径或与血液中球蛋白紧密结合的毒物可能无效，且其价格昂贵，临床上用于肝衰竭伴有显著水、电解质、酸碱平衡紊乱或肾功能衰竭伴有肝性脑病的患者，也有人报道用分子吸附再循环系统治疗苯妥英钠中毒疗效显著[11]。

2 影响血液净化效果的因素[12]

（1）血液净化的时机选择：一般认为，药物或毒物中毒后4～6 h内行血液净化技术治疗最佳，因为此时血中药物或毒物浓度较高；12 h后再进行治疗，效果则较差[13-14]。（2）毒物分子质量大小：毒物分子质量大小决定是否能通过透析器膜、滤过器膜、血浆分离器膜。大多数化学物质的分子质量小于菊粉（分子质量为5200 D），很容易通过高通量滤过器膜。（3）毒物的血浆清除率：重症中毒患者多有肝、肾功能损害，导致自身清除毒物功能障碍，血液净化则可增加机体对毒物的清除能力。（4）毒物的半衰期：取决于分布容积及清除率，通常超过5个半衰期后，体内毒物仅残留3%。（5）毒物体内分布容积：与组织结合率高的物质其分布容积大，主要分布在血管外；与血液中蛋白结合率高的物质，分布容积小，主要分布在血管内。一般分布容积越小毒物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大排泄越慢，在体内存留时间越长。（6）毒物蛋白结合率：毒物可与血浆蛋白，主要是白蛋白结合，结合的毒物不能发挥活性，且不易被清除，只有游离部分才可被超滤或透析清除。因此蛋白结合率也是影响毒物被血液净化清除的重要因素。（7）毒物的溶解度：是指毒物具有的脂溶性和水溶性，油/水分配系数越大，则脂溶性越大；油/水分配系数越小，则水溶性越大。一般而言，脂溶性高的毒物蛋白结合率高，水溶性高的毒物蛋白结合率低。

3 血液净化方式选择[13]

根据毒物的理化特性，选择血液净化方式。分布容积小、分子量小、水溶性、蛋白结合率低，可选择血液透析或血液滤过；分布容积小、分子量较大、脂溶性、蛋白结合率较高，可选择血液灌流；分布容积小、分子量很大、蛋白结合率很高的毒物，或引起明显血管内溶血、高铁血红蛋白血症、甲基血红蛋白血症分布，可选择血浆置换；分布容积大，与组织亲和力高，强调早期治疗和持续性治疗；分布容积大、分子量很大、蛋白结合率很高，或合并严重肝功能衰竭，可选择分子吸附再循环系统。

综上所述，急性中毒时血液净化方式的选择涉及多学科知识，需要具备丰富的临床及基础理论，具体选择何种血液净化方式才能更有效、更迅速地挽救患者的生命，应结合其自身技术特点、毒物的理化特性及体内动力学过程来综合衡量。只有充分了解毒物的性质特点，立足现有抢救设施及技术条件，选择正确的血液净化方式，才能为救治赢得有利时机，尽可能发挥血液净化治疗的最大效能。

血液净化作为二十世纪后期在人工肾治疗慢性肾功能衰竭的基础上发展起来的一种新型医疗技术，其治疗的适应证早已超越肾脏疾病范围被誉为与呼吸机、心脏起搏技术具有同等重要地位的治疗措施，现已成为终末期肾脏疾病（尿毒症）、危重症以及急性中毒患者的主要救治方法。现阶段我国对血液净化的应用虽然已脱离初级阶段，即不限用于治疗尿毒症、肾功能衰竭和中毒等，而向更广泛的临床应用领域拓展，但在急性中毒领域适应证的研究方面还需进一步加强基础科研投入力度，因为与自然界存在的天然或人工合成毒物相比，目前可见报道的血液净化治疗适应证非常有限。

[1]张兴国.血液净化疗法在急性中毒中的应用[J].中国工业医学杂志，2012，25（2）：116-120.

[2]陆一鸣.急性中毒的血液净化治疗：方法与指征[J].中华急诊医学杂志，2002，11（4）：281-282.

[3]刘晓冰，菅向东，刘 玲，等.血液净化治疗急性中毒的应用进展[J].医学综述，2013，19（5）：856-859.

[4]张兴国.血液净化疗法在急性中毒中的应用[J].中国工业医学杂志，2012,25（2）：116-120.

[5]罗 东.血液灌流联合血液透析治疗重症急性有机磷农药中毒的临床效果[J].中国当代医药，2014，21（5）：33-34.

[6]覃政活，黄明英，刘丽萍.血液灌流联合血液透析治疗急性铊中毒4例分析[J].中国职业医学，2013，40（6）：529-530.

[7]朱建美.血液透析加血液灌流抢救急性百草枯中毒患者的疗效及护理分析[J].临床护理，2013，11（27）：534-535.

[8]胡家昌，李艳辉.血液净化疗法在急性中毒中的应用[J].中华急诊医学杂志，2005，14（6）：525-526.

[9]刘志红.血液净化技术新进展与发展设想[J].解放军医学杂志，2011，36（2）：99-103.

[10]张春华，王世相.血液净化方法在急性中毒中的应用[J].中国血液净化，2006，5（2）：88-90.

[11]周新民，韩 英，杨 艳，等.分子吸附再循环系统治疗药物性肝功能衰竭14例[J].第四军医大学学报，2006，27（3）：233.

[12]季大玺，任 冰，季曙明，等.血液净化技术在急性药物或毒物中毒中的应用[J].金陵医院学报，1994，7（2）：113.

[13]朱 青，宗伟钧，范吉辉，等.血液净化技术在急性重症中毒抢救中的作用[J].淮海医药，2008，26（2）：131.