以急性肾损伤为首发表现的急性淋巴细胞白血病1例报告

张良， 李志辉

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的定义为：病程在3个月以内，包括血、尿、组织学及影像学检查所见的肾脏结构与功能的异常。AKI诊断标准：48 h内血肌酐上升26.5 μmol/L(0.3 mg/L)或较原先水平增高50%；和(或)尿量减少<0.5 mL/(kg·h)，持续6 h以上(排除梗阻性肾病或脱水状态)[1]。成人血肌酐轻度升高(26.5 μmol/L)可使病死率上升4.1倍[2]，儿童AKI的死亡率可高于非AKI者5倍以上[3]。儿童AKI的诊断及治疗是临床工作中的热点及难点问题，目前研究主要集中在原发性及继发性肾病、心脏手术术后、重症监护室患儿。导致儿童急性肾损害的原因很多，其中肿瘤导致的肾脏损伤，即肿瘤相关性肾脏病包括实体肿瘤及血液系统的肿瘤如淋巴瘤、白血病及骨髓异常增生性疾病等，临床以蛋白尿为主，可有肾功能异常，大多发生在肿瘤之后或与肿瘤同时发现，也可在肿瘤诊断之前发现，临床诊治中需考虑此类疾病。急性白血病在儿童肿瘤中占首位，但以急性肾损伤为首发症状的急性淋巴细胞白血病的临床病例报道较少见，容易造成原发病变诊疗的延误，因而在儿童患者中白血病导致的急性肾损伤须引起重视。本科收治1例以急性肾损伤为首发表现的急性淋巴细胞白血病，现报道如下并进行文献分析，以提高对急性肾损伤为首发表现的急性淋巴细胞白血病的认识。

1 病例资料

患儿，男，年龄10岁5个月，因“反复低热10 d，尿少1周，眼睑水肿4 d”于2012-08-19入院；患儿于10 d前无明显诱因出现发热，最高体温37.5～38 ℃，予以瑞芝清口服3次，并在当地乡镇医院予青霉素抗感染治疗1周，患儿1周前出现少尿，尿量每日约300 mL，4 d前出现晨起时眼睑水肿，渐加重至下肢，无尿频、尿急、尿痛等不适，无咳嗽气促，进食后伴恶心，无呕吐腹泻，未见皮疹，无骨痛、颈部肿块、腹胀、皮肤瘀斑及牙龈出血。入住本院前1 d住入当地县人民医院，查血常规示：血红蛋白86 g/L；肾功能示：尿素氮8.55 mmol/L；肌酐140.5 μmol/L；尿酸1 062 μmol/L治疗1 d，考虑“肾功能不全”，为求进一步治疗来本院就诊，故收住入院。病程中，患儿精神食纳欠佳。入院查体：神志清楚，精神一般，无皮疹、皮下出血、皮下结节、瘢痕，面色苍白，无黄染，全身浅表淋巴结无肿大，颜面部及颈部水肿，甲床欠红润，口唇无发绀，口腔黏膜正常，咽部黏膜充血，扁桃体Ⅱ度肿大，颈软，胸廓正常，呼吸平顺，语颤正常，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心率122次/分，心律齐，心音有力，腹平坦柔软，无包块，肝脾未触及，肠鸣音正常，双膝关节无肿痛。入院后查白细胞计数9.75×109/L；中性粒细胞比值0.472；淋巴细胞比值0.375；中性粒细胞4.59×109/L；淋巴细胞3.66×109/L，红细胞计数2.57×1012/L；血红蛋白70 g/L；红细胞比积20.9%；平均红细胞体积81.32 fl；平均血红蛋白量27.20 pg；平均血红蛋白浓度335.0 g/L；血小板总数81×109/L。钾3.52 mmol/L；钠142.5 mmol/L；氯93.6 mmol/L；钙3.61 mmol/L；二氧化碳结合力31.01 mmol/L；阴离子间隙22.48 mmol/L；总胆红素7.71 μmol/L；间接胆红素5.82 μmol/L；直接胆红素1.89 μmol/L；总蛋白47.93 g/L；白蛋白28.89 g/L；球蛋白19.04 g/L；白蛋白/球蛋白比值1.52；谷丙转氨酶68.41 IU/L；谷草转氨酶56.89 U/L；谷草酶/谷丙酶0.83；总胆汁酸2.89 μmol/L；尿素氮11.06 mmol/L；肌酐152.99 μmol/L；尿酸1 023.40 μmol/L；乳酸脱氢酶1 695.9 IU/L；肌酸激酶27.84 U/L；肌酸激酶同工酶0.72 IU/L；肌红蛋白76.02 μg/L；胆固醇3.80 mmol/L；甘油三酯3.79 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇0.84 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇1.69 mmol/L；肌钙蛋白I定量0.010 μg/L。PT 11.6 s；INR 0.93；活化部分凝血活酶时间24.9 s；FIB 349.5 mg/L。血沉(魏氏法)80 mm/h。C反应蛋白9.08 mg/L；免疫球蛋白G 6.08 g/L；免疫球蛋白G 6.08 g/L；抗链“O”定量200.00 IU/mL；免疫球蛋白A 0.39 g/L；免疫球蛋白M 1.63 g/L；补体C 31.09 g/L；补体C 40.26 g/L；免疫球蛋白E 31.25 IU/mL；结核抗体阴性。超敏促甲状腺激素0.748 mIU/L；三碘甲状原氨酸0.62 nmol/L；甲状腺激素67.3 nmol/L；游离甲状腺素8.9 pmol/L；生长激素0.140 μg/L；游离T 32.60 pmol/L。自身抗体检测：尿蛋白/尿肌酐0.681。血清RBP 45 mg/L；血β2-MG 5.8 mg/L。尿RBP 0.9 mg/L；尿β2-MG 0.8 mg/L；尿TRF 6.7 mg/L；尿液NAG 43 U/L。2 d后复查白细胞计数9.81×109/L；中性粒细胞比值0.516；淋巴细胞比值0.328；中性粒细胞5.06×109/L；淋巴细胞3.21×109/L；红细胞计数2.42×1012/L；血红蛋白浓度64 g/L；血小板计数72×109/L。超声所见：肝脾肋下未及。双肾实质回声增强，皮髓质分离不清，未见增强光团，集合系统未见明显分离。因患儿血红蛋白及血小板进行性下降，但胆红素无明显增高，考虑血液系统恶性疾病可能，遂行骨髓穿刺术，骨髓片示增生明显活跃，粒、红系增生受抑。淋巴细胞(系)明显增多，以原始及幼稚淋巴细胞为主，占97%。可见退化细胞。全片未见巨核细胞。血小板散在分布。POX染色：100%阴性。血片示幼淋增加。经骨髓穿刺诊断为急性淋巴细胞白血病，转血液科治疗。

2 讨论

急性白血病(acute leukemia，AL)是造血干细胞的恶性克隆性疾病，其临床表现多种多样，不仅广泛浸润肝、脾、淋巴结等富含淋巴组织的脏器，也可导致肾损害，可以有蛋白尿、血尿甚至肉眼血尿，高血压甚至恶性高血压、急进性肾炎、急性肾小管间质性肾炎、肾小管酸中毒、急性尿酸性肾病、腰痛甚至急性肿瘤溶解综合征等多种临床表现[4-12]。

近年来在AL中出现肾脏受损甚至急性肾功能衰竭的临床病例报道较为多见，Munker等[11]报道白血病患者中30%有不同程度肾功能受损。Eckman等[14]报道88例AL患者中10例进展至急性肾功能衰竭。但是以急性肾损伤为首发症状的急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)的临床病例报道却较少见[15-24]，且容易造成原发病变诊疗的延误。需引起临床的注意。

白血病相关肾损害的发病机制包括以下几方面：(1)白血病细胞直接浸润肾脏发生率较高，文献报道高达50%，但有明显临床表现的较少[25]，作为首发临床表现的则更少见[26]，双侧肾脏同时受累，肾脏可轻度增大，部分患者可表现为巨大肾脏[27]。白血病细胞呈弥漫分布于肾脏，包括肾实质、间质、血管、周围组织、泌尿道及盆腹腔淋巴结，压迫肾动脉可导致肾缺血和继发性高血压，压迫输尿管可导致尿路梗阻，导致肾单位的变性、萎缩和坏死。其中急性单核细胞白血病和急性淋巴细胞和继发性白血病更易浸润肾脏。肾脏病变部位主要在肾小管和间质，光学显微镜及电子显微镜下均见肾间质有大量核细胞堆积浸润[15，28]。白血病缓解后肾脏体积及肾功能可恢复[28]。对不明原因的双侧肾脏肿大，肾穿活检是必要的，可减少误诊，甚至可避免外科手术及肾脏切除[28，29]。(2)代谢异常导致的肾损害，白血病患者核蛋白代谢加速，尿酸生成、排泄增加，易在远曲小管中形成结晶，以急性淋巴细胞白血病最高。尿酸增多的程度与肿瘤细胞的代谢旺盛及毁坏速度有关。部分患者以高尿酸血症及尿酸性肾病为首发临床表现，值得临床重视[29，30]。(3)电解质紊乱导致的肾损害，白血病细胞可浸润骨骼导致骨质破坏，释放大量的钙，导致高钙血症，进而影响肾脏。高血钙导致的肾脏损害主要在肾小管和集合管，有动物试验表明，高血钙可导致肾小管线粒体肿胀而钙盐沉积于线粒体、胞浆、小管基膜，逐渐向小管周围的间质发展，导致间质性肾炎和肾纤维化，即所谓的肾钙沉积病[31]。急性高钙血症可以导致GFR下降，可能与高钙直接作用于肾血管或通过刺激儿茶酚胺释放，导致入球小动脉收缩，肾小球滤过压下降以及血容量减少有关。另外高钙血症可通过抑制髓袢升支钠的转运及集合管抗利尿激素的作用，导致肾小管浓缩功能减退。(4)肿瘤溶解综合征，尤其在诱导化疗过程中肿瘤细胞溶解破坏，大量细胞内容物快速释放，可导致少尿性肾功能损伤。(5)DIC，白血病患者由于血管内皮受损、凝血机制异常，并发严重感染等易发生DIC。(6)抗感染药物、化疗药物、放射治疗及造血干细胞移植等使用，除直接造成肾脏损伤外，可导致肿瘤溶解、血管内皮损伤、微血管病等。(7)免疫反应，并发免疫复合物性肾小球肾炎[32]。肿瘤相关抗原可形成循环免疫复合物沉积于肾脏，当肿瘤抗原与肾小球基底膜有高亲和力可直接沉积于基底膜形成原位免疫复合物。病毒抗原也可诱发肾损害，在白血病及淋巴瘤患者肾小球中可发现抗EB病毒抗原抗体的沉积，在急性单核细胞白血病患者肾脏组织中发现有致癌RNA病毒。另外，细胞疫功能紊乱可导致细胞因子分泌异常及增加导致肾血管通透性增加及肾小球损伤。文献报道，在急性白血病患儿肾脏组织发现BK病毒感染引起的肾小管间质损害[33]。(8)肾前性肾损害，由于腹泻、呕吐、摄入不足导致低血容量，营养不良腹水形成，并发毛细血管渗漏综合征及肿瘤栓塞或血栓栓塞导致血管阻塞等。

文献报道，白血病患者肾脏受累明显者，可有多种髓外器官浸润，不易获得缓解且易复发，需给予强化治疗[34]。Munker等[11]报道，在白血病早期表现为急性肾衰竭的患者预后差，疾病完全缓解率低，多在4个月内死亡。Fisher等[35]报道在急性白血病患儿中并发急性肾功能衰竭的院内病死率明显高于无肾功能衰竭患者(30%vs10.1%)，并发现年龄为发生急性肾功能衰竭的危险因素。Lahoti等[36]报道，在接受化疗的成人急性白血病及高危险组骨髓增生异常综合征患者中36%发生AKI，其完全缓解率明显低于无AKI患者(41%vs71%)，在未获得完全缓解的患者中病死率明显增高，需行透析治疗的患者预后极差。该研究进一步发现，白血病的完全缓解是决定患者长期生存的最重要的预测因子，即使并发AKI，能获得完全缓解的患者仍与无AKI的患者一样可有较好的预后。这提示在以AKI为首发表现的急性白血病患者中应努力争取获得完全缓解，以获得长期存活。

急性白血病发病时可有多器官浸润，以肝脾淋巴结受累最为多见，但也有些不典型的表现。本例急性白血病患儿临床首发表现为急性肾损伤，但白细胞及淋巴细胞比例无明显增高，无肝脾淋巴结肿大，无出血、骨痛等白血病常见的具有提示诊断的临床表现，易造成误诊。本例患儿无明显蛋白尿、镜下血尿，无高钙血症，但表现有低热、双肾体积增大；尿检提示小管间质损害为主；有进行性贫血、LDH增高，行骨穿最后明确诊断为急性淋巴细胞白血病，其肾损伤为继发性，虽未经肾穿活检病理证实，但考虑与白血病细胞肾脏浸润可能性大。本病例提示在临床中对于不明原因急性肾损伤患儿伴有不明原因发热、进行性贫血、LDH明显增高、肾脏体积明显增大者需考虑急性白血病等恶性肿瘤的可能，对于该类患者，骨穿及肾穿是十分必要的，以期早发现、早治疗，减少误诊，以免贻误最佳的治疗时机。

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