儿童高IgE综合征1例报告

周宇航， 张良， 李志辉

高IgE综合征(hyperimmunoglobulin e syndrome，HIES)又称Job综合征，1966年，由Davis Schaller和Wedguood两人首次报道。HIES是一种原发性免疫缺陷病。此病以反复湿疹样皮炎、反复细菌感染引起皮肤冷脓肿，肺部感染致肺脓肿，并引起肺部组织破坏、肺膨出以及嗜酸性粒细胞、血清IgE水平显著增高为特征。本病临床少见但临床表现复杂多变，易引起误诊；国内对本病的文献报道较少，本科收治1例高IgE综合征患儿，现报道如下并进行文献复习，以提高对本病的认识。

1 病例资料

患儿男，13岁6个月，反复皮疹2年余，伴发热；于2011-06上旬无明显诱因出现皮疹，为斑丘疹及疱疹，有时伴破溃及瘙痒，热退后自行结痂；一般为高热，最高体温41 ℃，予抗生素治疗后，病情反复。2011-09/11予以柳氮磺胺嘧啶及强的松口服两个半月，服药期间病情反复；2012-02除上述症状外，出现右侧眼睑及右侧前臂、手掌水肿，皮温较高，色红，压之疼痛，热退后2 d，水肿逐渐消退，2周左右恢复正常。期间于外院查EBV-DNA拷贝数反复有增高，予赛诺金(干扰素类)及更昔洛韦抗病毒治疗，仍反复皮疹及发热；于2013-05皮疹范围较前增大，性状同前。7月来本院治疗。个人史：患儿8岁开始乳牙脱落，13岁恒牙完全长出，出生后常有间断性皮疹，无发热，余无特殊。既往史及家族史无特殊。查体：体温38.5 ℃，脉搏110次/分，呼吸34次/分，神志清楚，精神一般，正常面容，口腔黏膜正常，牙齿未见明显异常，右侧眼睑及右侧前臂、手掌水肿，温度较高，右前臂肿大周径为24.0 cm，左前臂19.7 cm，双前臂、手掌及双侧膝关节以下、颜面部、背部皮疹。心肺腹未见明显异常。脊柱四肢未见明显异常。父母体格检查未见明显异常。实验室检查及辅助检查：肝功能：AST 54 U/L；心肌酶：肌酸激酶532 U/L；肌红蛋白93.54 μg/L；降钙素原0.08 μg/L。真菌1-3-β-D萄聚糖447.7 ng/L。抗CCP 75 U/mL。24 h尿蛋白161 mg。尿沉渣：尿蛋白定性(+)；尿蛋白(+)。EBV-DNA荧光定量检测9.45×106拷贝/mL。血清IgE>6 000 μg/L。骨髓穿刺：骨髓增生明显活跃，粒、红系增生活跃，嗜酸性粒细胞占6%。血涂片：嗜酸性粒细胞占8%。血清自然杀伤细胞52.7 μg/mL，血清T、B淋巴细胞亚群均明显下降。血常规、血培养、血真菌培养、血沉、肝炎全套、病毒7项、血CMV-DNA荧光定量、铜蓝蛋白、狼疮全套、血管炎全套、ANA谱、大便常规、尿蛋白/肌酐正常。结核感染T细胞斑点实验阴性。胸部CT平扫未见明显异常。右上肢肿块彩超：右上肢软组织广泛性水肿；右上肢软组织内低回声结节：疑肿大淋巴结声像。腹膜后B超：腹腔淋巴结稍大；在外院两次行皮肤活检示变应性血管炎；骨髓穿刺示嗜酸性粒细胞增加。结合患儿病史、临床表现及实验室检查，诊断高IgE综合征，建议患儿完善基因检测，目前仍在随访中。

2 讨论

高IgE综合征是临床上罕见的原发性免疫缺陷病。本病以皮肤、肺等多器官复发性感染、嗜酸性粒细胞增高、血清IgE升高为特征。血清IgE水平可在成年后正常或减低[1]。本病多见于白种人，多在婴幼儿期发病，可持续终身，男女发病率大致相同，无明显季节性，部分患者有家族史。本病可分为2型：Ⅰ型：为常染色体显性遗传简称AD-HIES，为STAT3(signal transducers and activators of transeription)基因突变所致；Ⅱ型：为常染色体隐性遗传简称AR-HIES，为TyK-2(Tyrosinet Kinase-2)及DOCK8(dedicator of cytokinesis8)基因突变所致。2型共同的临床表现：(1)皮肤表现，几乎所有患儿新生儿期皮疹，皮肤感染以金黄色葡萄球菌为主，皮疹以瘙痒性丘疹为主，可有脓疱及红斑，典型的脓疱及湿疹样皮疹通常出现在面部及头皮。皮肤脓肿因局部炎症反应轻微，故有“寒性脓肿”之称。(2)肺部表现，常表现为复发性肺炎、肺脓肿、脓胸、肺大泡及反复感染导致的肺膨出、支气管扩张，肺炎最常见的致病菌是金黄色葡萄菌和嗜血流感杆菌，耶氏肺孢子菌也有报道。肺脓肿最常见的致病菌是铜绿假单胞菌及烟曲霉。(3)骨骼肌肉表现，多数患者常有特殊面容、乳牙脱落延迟及骨骼异常。口腔异常包括高颚弓、舌纹明显、黏膜多裂隙。骨骼异常主要包括骨质减少、频发性骨折、关节过度伸展、脊柱侧凸、关节畸形。关节过度伸展可致早期的关节退行性变，随着时间的延长，病情加重，需行手术矫正。

其中Ⅰ型高IgE综合征为常染色体显性遗传，为STAT3基因突变所致，为经典的HIES，主要累及皮肤和呼吸道，也可累及淋巴结、肝、肾、脑、骨、黏膜及结缔组织等，还可影响细胞代谢。其突变基因STAT3定位于染色体17q21上，突变常发生于SH2区域和DNA结合域，重庆医科大学实验室研究了9例患者的STAT3基因后指出，STAT3最常见的突变点是R32W/Q和V637M[2]，除此之外，在SH2上还存在T620S和R609G两个突变点[3]。STAT3是一种转录因子，对免疫系统的多种细胞因子的信号转导方面起重要作用，细胞因子主要包括IL-6、IL-11、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23、白细胞抑制因子、睫状肌神经营养因子等。Th17细胞是一个新发现的辅助性T淋巴细胞的亚群，其在清除真菌和细胞外细菌感染方面起关键作用[4，5]。研究发现STAT3对Th17细胞生成是不可缺少的，STAT3基因突变可致Th17细胞分化障碍，从而导致其Th17细胞分泌减少，从而使上皮细胞分泌抗菌肽减少，如β-防御素及CCL20，因此增加了皮肤及肺部感染的概率。所以AD-HIES的患者皮肤及肺部易感性增加。其具体机制为：树突状细胞分泌IL-1、IL-6，在适当的条件下促使Th17分化。而STAT3突变引起Th17细胞异常，主要因为CD4+T淋巴细胞定向发育为Th17细胞需要暴露于TGF-B、IL-6、IL-23，而这些细胞因子以STAT3依赖的方式诱导维A酸相关的孤儿受体γt(retinoid associated orphan receptorγt，RORγt)表达，后者是Th17细胞定向发育的关键调节因子。HIES患者由于STAT3突变使CD4+T淋巴细胞不能充分表达转录调节因子-RORγt，引起Th17细胞生成受阻，从而导致后者诱导的一系列细胞因子生成障碍，如IL-17、IL-21、IL-22、趋化因子及其他防御因子等[6]。IL-17A和IL-17F是皮肤和黏膜防御真菌感染时不可缺少的因素。因此，AD-HIES对真菌的易感性高达80%，AD-HIES患者易患慢性黏膜念珠菌病，主要是IL-17信号的缺失所致已被证实[7-9]。Vinh等[10]报道，当肺部的结构发生改变时，患者易发生霉菌感染。发生肺实质损害时，易引起非结核分枝杆菌感染，但很少引起大咯血。

感染是Ⅰ型高IgE综合征的主要临床特征，但文献研究报道STAT3基因突变还影响血管重塑而导致动脉受损，Chandesris等[11]进行研究小鼠实验数据显示STAT3基因突变影响IL-17信号转导后，小鼠动脉瘤增大，且易破裂，进一步支持此结论。动脉受损主要包括血管曲张、膨胀、动脉瘤以及腔隙梗死灶；Freeman等[12]研究指出，冠状动脉曲张常见于右冠状动脉及左前降支，患病率随年龄的增加而增加，并多见于男性，血管的曲张及冠状动脉瘤同时也增加了高血压的发病率，但对动脉粥样硬化没有很大的影响。同时，STAT3在调节几种基质金属蛋白酶(MMPs)中起重要作用，Sekhsaria等[13]研究发现HIES患者血浆中MMPs-9水平是正常人的3倍，而MMPs-3是正常人的1/3。而MMPs-9参与腹主动脉瘤，MMPs-3与血管的生成及纤溶有关，表明MMPs在AD-HIES的血管方面有着重大的意义。MMPs几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。AD-HIES患者发展为淋巴瘤可能与此有关，可发展为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、套细胞淋巴瘤。乳牙不脱落，恒牙不长出，或者在乳牙临近位置长出恒牙而形成双排牙，已被证明是由于IL-11受体的错义突变使IL-11分泌缺失所致[14]。胃肠道表现少见，但有肠道穿孔的报道[15，16]。

Ⅱ型高IgE综合征为常染色体隐性遗传，为TRK-2及DOCK8基因突变所致，除有反复的金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等肺部感染外，可出现反复的上呼吸道感染如中耳炎、外耳道炎、鼻窦炎，还可出现颅内感染包括脑膜炎、隐球菌脑炎等。其突变基因DOCK8作为一种衔接蛋白衔接TOLL样受体9的上游及STAT3的下游，使B细胞增殖和产生免疫球蛋白[17]。而DOCK8缺陷影响记忆B细胞及CD8+T细胞，这可能是Ⅱ型HIES容易有持续细菌及病毒感染的原因，如严重的软疣、单纯疱疹病毒、水痘病毒等。食物和环境过敏在DOCK8缺陷的患者中也有报道。AR-HIES还存在特殊病例，Sanal等曾报道[18]硬化性胆管炎、结肠炎、软组织肉芽肿性变、神经系统淋巴瘤、转移性横纹肌瘤。AR-HIES脑血管畸形比AD-HIES更为常见，可发生脑血管意外，如脑动脉瘤破裂、蛛网膜下腔出血。同时出现中枢神经系统损害，包括面瘫、偏瘫、中枢神经系统血管炎；恶性肿瘤的死亡率也高于AD-HIES，常见的有转移性鳞状细胞癌、淋巴瘤白血病。自身免疫系溶血性贫血也有报道。TyK-2定位于染色体19p13.2上，此型易发生胞内感染、真菌及病毒感染，机制尚不清楚。

对高IgE综合征的临床诊断可参考1999年美国国立卫生研究院建立的HIES的临床诊断评分系统，其中包括21个临床及实验室检查特征，得分>40分即可临床确诊为HIES，<20分为疑似病例，<10分即可排除HIES的诊断[19]。最近Woellner等[20]提出了AD-HIES新的诊断标准：(1)有可能为HIES，血清IgE>1 000 IU/mL，以下五项临床表现超过30分：复发性肺炎、新生儿皮疹、病理性骨折、特殊面容、高鄂弓；(2)很可能为HIES，上述特征加上Th17细胞减少或者家族史；(3)确诊为HIES，若诊断则需在以上的基础上加上STAT3基因的显性负效应杂合突变。同时，对于AD-HIES患者行STAT3基因突变的检测，结合血清TH17细胞的数量，可行早期诊断[21]。

本病治疗的目标主要是控制感染及皮肤护理。治疗措施包括：(1)抗生素的使用，需要长期应用抗生素治疗和预防本病引起的感染，可根据药敏实验结果选择用药。(2)可用H2受体拮抗剂、输入血浆、γ-干扰素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换治疗，可使中性粒细胞趋化缺陷获得明显的改善，使感染得到控制。(3)外科手术治疗，对于反复感染引起的肺膨出(病程达6个月以上者)，应及时行胸外科手术。(4)若患者出现高血压，应积极药物治疗，必要时手术治疗，因其为血管异常所致。(5)对于AR-HIES患者的过敏性疾病和哮喘，需行常规治疗，如吸入糖皮质激素、使用抗组胺药物；对于广泛性软疣和人类乳头状病毒感染临床上使用标准治疗方案(水杨酸、冷冻疗法、米喹莫特)疗效不佳。(6)造血干细胞移植对于伴发慢性肺疾病、血管内动脉瘤、大脑病变者有治疗意义[22]。但对于其远期效果还有待争议。Zhang等[23]研究发现干细胞移植对AD-HIES所致的恶性肿瘤有一定的效果。

HIES如能早期诊断，并长期给予恰当的抗生素、H2受体拮抗剂等相关治疗，预后大多良好。部分患者由于治疗不及时或不恰当，易形成皮肤、肺部等器官慢性感染。如延误诊断，可由于反复感染，特别是肺部感染而使病死率增高。

本病例患儿有反复皮疹、发热及乳牙脱落延迟、恒压萌出延迟，反复的EB病毒感染及反复的右上肢局部红肿热痛炎症病史。抗生素及激素治疗效果欠佳，行血清IgE检测，其数值显著升高；血涂片及骨髓穿刺示嗜酸性粒细胞增加；血清NK细胞增高2倍以上，血清T、B淋巴细胞亚群均明显下降；2次行皮肤活检示变应性血管炎；根据NIH的诊断标准临床确诊为高IgE综合征，但本病无严重肺部感染，无特殊面容，无脊柱畸形，口腔无明显异常，临床表现不典型，需进一步完善基因检测明确及完善分型。HIES患儿大多数幼年起病，有慢性湿疹、皮肤感染、复发性肺炎、肺脓肿、特殊面容、乳牙脱落延迟及骨骼异常等临床表现，嗜酸性粒细胞、血清IgE水平显著增高。因本病临床少见，且临床表现复杂，部分甚至临床表现不典型，易引起误诊，对反复皮疹及感染的患儿，若抗生素治疗效果欠佳，实验室检查示嗜酸性粒细胞、血清IgE水平显著增高者，需考虑此病。

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