Silver-Russell综合征1例并文献复习

宇亚芬， 麻宏伟， 黎芳， 宋莹， 胡曼， 任爽

Silver-Russell综合征(silver russell syndrome，SRS)是一组临床和遗传异质性疾病，以小于胎龄儿和(或)生后持续矮小、颅面畸形、肢体不对称伴四肢细为主要临床表现，先天性小指侧弯为特征。该病主要由7号染色体及染色体11p15区域母源或父源性印迹基因表达缺陷所致。国内仅见几例临床报道，本文总结分析1例SRS患儿的临床特点并结合文献复习，旨在提高对SRS的临床及基因的认识。

1 病例资料

患儿女，13个月，因“生长缓慢1年”于2013-07-03来中国医科大学附属盛京医院就诊。生后双侧肢体不对称，左侧长于右侧，活动不受限制，运动发育落后，6～7月龄会抬头、9月龄会坐，就诊时仍不会爬，1岁后会叫“爸爸、妈妈”。平素无喂养困难及晕厥史，食欲及睡眠可，大小便正常。患儿系G2P2，38周，因“胎心缓慢、胎动减少”剖宫产娩出，出生体质量1.89 kg，出生身高42 cm，生后无窒息史。

家族史：母孕期健康，母亲孕时年龄27岁，父亲28岁，无药物服用及放射性接触史，否认家族遗传病史，非近亲婚配，患儿有一3岁胞姐，生长发育及智力均正常。查体：体温36.5 ℃，呼吸25次/min，脉搏105次/min，身高61.1 cm，体质量5.8 kg，头围43.5 cm，指距52.5 cm，体质量指数15.6，身材匀称，神志清楚、反应可，特殊面容：三角形脸、前额突出、小下颌。前囟0.5 cm×0.5 cm，右上臂内侧可见一牛奶咖啡斑约3.0 cm×2.0 cm，心肺腹查无异常，左侧肢体较右侧肢体长且粗。右手第五指向内侧弯斜。四肢活动正常，肌力及肌张力正常。实验室检查：血常规、双肾B超及头部MRI均无明显异常。左腕放大片示左腕部未见骨化核(骨龄相当于新生儿，采用G-P图谱法)。发育商80。临床诊断：Silver-Russell综合征。

2 讨论

SRS是一种临床和遗传显著异质性的疾病，通常无家族史，最早是在1953年及1954年分别由Russell和Silver报告的，在西方国家的发生率为1/3 000～1/100 000，无性别差异[1]。国内尚无发病率统计，目前仅见20余例报道。SRS患儿一般智力正常，少数患儿可有运动认知发育落后及学习障碍[2]，该病主要症状为产前和生后发育迟缓、特殊面容(前额突出、小三角形脸)以及身体不对称，次要症状为第五手指弯斜、并指、咖啡牛奶斑、低血糖及汗多等。本例患儿具备全部主要症状及部分次要症状，如第五手指弯斜及牛奶咖啡斑。

7%～10% SRS病例是母系第7号染色体单亲二倍体(maternal uniparental disomy for chromosome 7，mUPD7)；人类染色体11p15由一簇父系表达的基因(IGF2和KCNQ10T1)和母系表达的基因(CDKN1C和H19)构成，11p15区域印迹中心有印迹控制区1(11p15 imprinting center region 1，ICR1，由IGF2/H19基因构成，在父系是甲基化的)和ICR2(由KCNQ10T1/CDKN1C基因构成，在母系是甲基化的)。SRS多为基因变异的偶发病例，11p15印迹基因簇异常主要包括(1)父系ICR1去甲基化，这是SRS最常见的病因，见于大约38%以上的SRS病例，该甲基化异常会抑制IGF2表达，从而导致胚胎及胎盘生长发育受限。(2)母源性单亲二体(见于单一病例)及重复突变(占1%～2%)，另外还有不到7%～10%的11p15区多位点甲基化异常，这些均较少见；SRS的病因还有位于7、11、及15号染色体的亚显微结构的异常等[3]；最近朱铭强等[4]对16例患儿进行染色体11p15印记检测发现8例存在染色体11p15印迹缺陷，其中单纯11p15区ICR1去甲基化最多(6例，占37.5%)。据报道ICR1甲基化异常组临床表现典型、身体不对称、相对巨头及前额突出更明显，mUPD7组临床表现较轻，但三角形脸与学习障碍常见[5-7]。就SRS而言，大多数患儿并无同患此病的父母，其同胞及后代患此病的概率不会超过正常人群。

本文患儿出生体质量及身高均严重落后；生后无自发性生长追赶，就诊时明显矮小、体质量低；肢体不对称及前额突出明显；患儿还有第五指小而内弯、右上臂牛奶咖啡斑及骨龄延迟表现(骨龄相当于新生儿)，其运动发育落后。对照Netchine等[6]提出的SRS诊断标准中的5项，本例有4项符合，唯一不符合的是患儿病史中无明显喂养困难且体质量指数正常，诊断为经典型SRS，参考SRS诊断流程[3]，可先进行11p15区ICR缺陷检测，若无异常可再进行mUPD7检测。

SRS的主要特征是宫内及生后生长迟缓，出生体质量及生后身高均小于同年龄同性别2个标准差以上，与小于胎龄儿不同，SRS患儿生长速率正常且无生长追赶期，SRS其他特征还有生长激素的脉冲式分泌模式异常，生长激素治疗后缺乏追赶生长以及在儿童期中期有不适当的骨龄提前等，如果不用重组人生长激素治疗，平均成人身高男性是151.2 cm，女性是139.9 cm[8]。若患儿在2岁以后仍无追赶生长可考虑生长激素治疗，即使生长激素缺乏也能在生长激素治疗后获益，即使停用生长激素后仍能维持正常的生长速率。有国外学者报道用生长激素治疗时存在mUPD7患儿比11p15缺陷患儿身高获益更多的趋势[9]。最近一项对26例SRS患儿长期使用生长激素治疗(中位数为8.9年)的研究显示终身高明显提高，开始治疗时身高越低效果越明显[10]。

总之，SRS的临床表现差异很大，其身体不对称及特殊面容等特征可随年龄增长而减轻，容易造成诊断困难，因此临床医生需对SRS加强认识并及时靠分子遗传学方法确诊。该病无特殊治疗，生长激素对身材矮小治疗有效，肢体不对称一般无需治疗，本病预后良好，寿命一般正常。

[1] Ferry RJ Jr.Silver russell syndrome[DB/OL].New York：Medscape，2011[2012-06-03].http：//emedicine.medscape.com/article/948786-overview#showal1.

[2] Noeker M，Wollmann HA.Cognitive development in Silver-Russell syndrome：a sibling-controlled study[J].Dev Med Child Neurol,2004，46(5)：340-346.

[3] Eggermann T，Spengler S，Gogiel M，et al.Epigenetic and genetic diagnosis of Silver-Russell syndrome[J].Expert Rev Mol Diagn，2012，12(5)：459-471.

[4] 朱铭强，巩纯秀，吴迪，等.Silver-Russell综合征20例临床及遗传学分析[J].中华儿科杂志，2013，51(3)：216-220.

[5] Wakeling EL，Amero SA，Alders M，et al.Epigenotype-phenotype correlations in Silver-Russell syndrome[J].J Med Genet，2010，47(11)：760-768.

[6] Netchine I，Rossignol S，Dufourg MN，et al.11p15 imprinting center region 1 loss of methylation is a common and specific cause of typical Russell-Silver syndrome：clinical scoring system and epigenetic-phenotypic[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(8)：3148-3154.

[7] Fuke T，Mizuno S，Nagai T，et al.Molecular and clinical studies in 138 Japanese patients with Silver-Russell syndrome[J/OL].PLoS One，2013，8(3)：e60105.

[8] Saal HM.Russell-Silver Syndrome.Gene Reviews[M].Seattle WA：University of Washington，1993.

[9] Binder G，Seidel AK，Martin DD，et al.The endocrine phenotype in silver-russell syndrome is defined by the underlying epigenetic alteration[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93(4)：1402-1407.

[10] Toumba M，Albanese A，Azcona C，et al.Effect of long-term growth hormone treatment on final height of children with Russell-Silver syndrome[J].Horm Res Paediatr，2010，74(3)：212-217.