儿童低血磷性佝偻病12例临床特征分析

林芝， 李志辉， 张良， 段翠蓉

低血磷性佝偻病，又称家族性低磷血症性佝偻病，是抗维生素D佝偻病中较常见的类型，本病遗传方式多为X连锁显性遗传。因此女性患者较多。也有X连锁隐性、常染色体显形或隐性遗传和散发病例的报道。本病以显著的血磷低下，尿磷增高为特点，有重症佝偻病的临床表现，应用大量维生素D治疗无效。现将本院收治的12例典型低血磷佝偻病的临床资料总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 低血磷性佝偻病患儿12例，其中男6例，女6例；确诊年龄1～2岁2例，3～5岁5例，5岁以上5例，发病年龄均在1岁以上。其中5例有家族史，其中1例母亲身材矮小，4例母亲的血磷值明显降低，1例父母亲血磷值均降低。12例患儿X线表现左腕骨平片见长骨均呈不同程度的活动性佝偻病表现。长骨干骺端毛刷状、杯口状改变。

1.2 诊断标准 符合《诸福棠实用儿科学》中关于佝偻病的诊断标准[1]。

1.3 纳入标准 (1)符合以上诊断标准；(2)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)佝偻病患儿若血磷正常，诊断为营养性维生素D缺乏性佝偻病；(2)肾性佝偻病等其他类型佝偻病。

1.5 治疗方法 首选磷酸盐合剂量治疗，磷酸盐合剂配方：磷酸二氢钠18 g，磷酸氢二钠145 g，加水至1 000 mL，含元素磷20.7 g/L。<3岁0.5～1.0 g/d，>3岁1.0～2.0 g/d，分5次口服。同时应用活性维生素D3即1，25(OH)2D3(罗钙全)0.25～0.5 μg/d，1次服完[2]。

1.6 观察指标 患儿长骨X线改变、血磷值、血钙值、甲状旁腺激素、父母亲血磷值、25羟维生素D3、碱性磷酸酶、24 h尿磷值等。

2 结果

12例患儿均表现为身材矮小，生长落后，智力正常。患儿均有不同程度的下肢畸形。其中1例因严重双膝内翻行“双侧股骨远端、胫骨近端8字钢板固定术”，术后膝内翻明显矫正，但畸形并未完全缓解。双膝外翻者8例，双膝内翻者4例，合并手足镯者3例，鸡胸2例，肋膈串珠者2例。出牙迟缓3例。本组12例患儿中无骨折病例。实验室检查11例血磷均在0.6 mmol/L左右，1例为1.04 mmol/L。其中5例母亲有血磷值降低，1例父亲血磷值降低。血钙值均正常。3例患儿有甲状旁腺激素代偿性升高，10例患儿有25羟维生素D3降低及碱性磷酸酶升高。24 h尿磷增高者9例。6例坚持规律治疗者佝偻病体征无加重，身高增加，但仍不能达到正常同龄儿低值。2例患儿经诊断已坚持服药2月余，血磷值无明显升高，症状缓解不明显。2例患儿诉服用磷酸盐合剂出现过腹泻情况。另4例失去联系。

3 讨论

低血磷性佝偻病是X连锁显性遗传，致病基因为PHEX基因，为存在于X染色体上的与内肽酶同源的磷调节基因。目前文献中报道至少150种PHEX基因错义或无义突变与本病有关，本病的发生是PHEX基因突变，干扰了FGF-23降解，造成磷内环境紊乱的一种显性遗传病[3]。成纤维生长因子23(FGF-23)可通过调节尿中磷排泄的含量影响机体血磷水平[4]。其主要通过直接作用于近端小管的钠磷转运子以及间接改变1α-羟化酶的表达，造成近端肾小管重吸收磷和25-(OH)D3不能转换为1，25(OH)2D3两方面的缺陷[3]，致肾小管回吸收磷障碍，尿磷排出增多，致血磷明显降低。阳性家族史或家族成员中有低血磷者均有助于本病的诊断。本组12例患儿中，女性占50%，低于文献报道，考虑可能与女性患儿症状轻，未被家长重视而就诊有关。发现家族史者5例。且母亲均血磷值降低，符合X显性遗传规律，无家族史者提示X隐性遗传及常染色体隐性遗传可能。

低血磷性佝偻病早期特别是骨病表现与营养性维生素D缺乏性佝偻病极为相似，应引起高度重视。本组患儿中有8例曾被误诊为营养性维生素D缺乏性佝偻病。误诊率极高，若患儿1岁后日照增多，反而佝偻病症状加重，应及时检查血磷、尿磷，如血磷降低、尿磷增高而用钙及维生素D治疗无效时应考虑诊断本病，避免漏诊误诊。根据本组患儿总结特点为：(1)血磷值显著降低，尿磷增多：血磷降低显著，通常在0.65 mmol/L左右，血钙正常或略减低；(2)起病年龄一般在1岁以上，年长儿仍有活动性佝偻病，骨骼畸形多较严重：原因系1岁后因站立行走双下肢负重出现骨骼弯曲，形成“O”型或“X”型腿[4]；(3)常规维生素D及钙剂治疗无效(维生素D缺乏性佝偻病常规维生素D及钙剂治疗2～4周症状明显改善，血钙、磷、碱性磷酸酶趋于正常[4])；(4)部分患儿有阳性家族史。

低血磷性佝偻病的治疗目的是防止骨骼畸形的发生和加重，尽可能使血磷升高，维持在正常低值，使血碱性磷酸酶趋于正常，防止继发性的甲状旁腺功能亢进，高钙血症、高尿钙的发生[5]。目前主要是给予磷酸盐合剂和维生素D衍生物联合治疗。治疗的一个重要原则是骨化三醇的剂量与磷制剂的用量相平衡，若骨化三醇的剂量过大，可导致高钙血症及高尿钙症，磷制剂过量则可造成继发性甲状旁腺激素功能亢进。骨化三醇的一般剂量为10～50 μg/(kg·d)，但因个体对药物的反应差异巨大，此量仅供参考。除了青春期生长加速时，绝大多数患儿仅需一个较低剂量[10～25 ng/(kg·d)]即可。X线片显示骨骺端仍有活动性病变时，骨化三醇和磷制剂的量均应增加。PTH升高且无高血钙和高尿钙时，应单独增加骨化三醇剂量；PTH正常而出现高钙血症或高钙尿症时，应考虑维生素D中毒，骨化三醇须减量。元素磷平均剂量为1～2 g/d，腹泻、大便带血、腹痛提示磷制剂给予不当，有时需要减低剂量。继发性甲状旁腺功能亢进提示需要减低磷的剂量或(和)增加骨化三醇的剂量。骨骼病变恢复不理想提示需要增加磷的剂量或(和)骨化三醇的剂量。由于血磷水平波动较大、磷吸收及代谢动力学的变化和患者空腹时存在低血磷，不建议用血磷水平作为衡量磷需要量的指标。

AKP活性在整个病程中均升高(直到成年期降到正常)，其高低也不是一个指导治疗的良好指标[5]。本组12例患儿确诊后均予以磷酸盐合剂规范化治疗，经随访发现只有8例患儿坚持复诊与服药，但是即便合理规范地用药，血磷上升仍非常缓慢。因此，不能以短期内血磷是否正常作为治疗效果的判定，应适当调整剂量。目前的治疗必须坚持到青春期后，因为成年后随着骨骺的闭合及骨骼生长的停止，对磷的需求逐渐降低[6]。由于服药时间长，必须监测药物的不良反应。服用磷酸盐合剂有可能在尿中形成磷酸盐结晶和肾结石，此种治疗有引起肾钙质沉着症及继发性甲旁亢的可能。国外有文献报道[7]，单独使用大剂量磷酸盐制剂导致广泛心肌钙化、心内膜钙化、传导阻滞最终导致充血性心力衰竭1例。故为防止高钙血症，必须每1～3个月检查1次24 h尿钙或Ca/Cr比值。正常Ca/Cr为0.15～0.3。>0.4说明维生素D用量过大，应及早减量，以减少中毒机会。另需每年查1次PTH及肾脏B超。新近研究表明，抗FFG23抗体可减轻小鼠磷酸的减少及改善小鼠肌无力症状，但在人体的应用效果尚未得到证实。一些临床观察也发现，外源性生长激素可增加人体的肾脏磷酸盐重吸收率和1，25-二羟胆骨化醇水平，促进成骨细胞形成及激活骨的重构，若身材矮小者用上述方法治疗可能仍不能达到正常身高。国外有报道，常规治疗同时用重组人生长激素(rhGH)，能促进患儿的生长速度，增加体内磷酸盐的半衰期，增加骨密度，改善身高。推荐rhGH剂量为0.05 mg/(kg·d)。但也有认为对青春期前已用常规治疗控制较好者，再用rhGH治疗对佝偻病的各种指标并无益，加用rhGH后可能使患儿体格发育不匀称进一步加重，故目前治疗效果并未肯定[8]。对于骨骼畸形严重者经内科治疗病情稳定，应在青春期后考虑手术矫形。本组中有1例患儿确诊5年后仍出现严重的双膝内翻，行手术矫形。

本研究系小样本研究，可能存在一定的局限性，另有实验室检查，计算每日肾小球回吸收磷率有助于低血磷性佝偻病患儿的诊断，因本院检验科尚未开展此检查，无数据可参考。

[1] 胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2002：2164.

[2] 田飞，黄勇，陈志红，等.骨化三醇与磷酸盐合剂联合治疗X-连锁低磷性佝偻病长期随访[J].实用儿科临床杂志，2008，23(10)：1584-1586.

[3] 汪伶伶，吴光驰.低磷酸盐性佝偻病30例[J].实用儿科临床杂志，2006，21(14)：929-930.

[4] 殷莺.成纤维细胞生长因子23与肾脏磷代谢研究新进展[J].中国血液净化，2010，9(5)：276.

[5] Varsha S，Jagtap，Vijaya Sarathi，et al.Hypophosphatemic rickets.Indian J Endocrinol Metab[J].2012，16(2)：177-182.

[6] Xia WB，Jiang Y，Li M，et al.Levels and dynamic changes of serum fibroblast growth factor 23 in hypophosphatemic rickets/osteomalacia[J].Chin Med J，2010，123(9)：1158-1162.

[7] R eusz G.Familial hypophosphatemic rickets[J].Orv Hetil，2001，142(48)：2659-2665.

[8] Haffner D，Nissel R，Wuhl E，et al.Effects of growth hormone treatment on body proportions and final height among small children with X-linked hypophosphatemic rickets[J].Pediatrics，2004，113(6)：593-596.