脂肪间充质干细胞治疗皮肤老化的研究进展

刘美辰 综述 刘霞 肖苒 曹谊林审校

脂肪间充质干细胞治疗皮肤老化的研究进展

刘美辰 综述 刘霞 肖苒 曹谊林审校

脂肪间充质干细胞（Adipose-Derived Stem Cells，ADSC）是来源于脂肪组织的多能干细胞，具有自我更新和多向分化能力，并能分泌多种生物活性因子，在组织损伤、修复方面蕴含着广阔的应用前景。近年来，ADSC在抗皮肤老化方面的作用也被证实。本文就ADSCs在皮肤抗皱、美白、促进毛发再生、增强组织修复能力等方面的研究现况进行综述。

脂肪间充质干细胞皮肤老化旁分泌抗氧化

皮肤老化是由多种因素共同作用而导致的皮肤衰老现象。皮肤的老化不仅影响美观，而还可引起皮肤疾病。目前，针对皮肤老化的治疗手段繁多，但是疗效不显著、不良反应多、患者依从性差，需探索更全面、安全和可靠的治疗方法。

从皮下脂肪组织中分离纯化得到的脂肪间充质干细胞（Adipose-derived stem cells，ADSC）具有自我更新能力和多向分化潜能，并能分泌多种生物活性因子，可帮助修复损伤的心肌、神经、肾脏和关节软骨等器官组织[1]。ADSC抗皮肤老化的作用也初步获得实验支持，并且证实干细胞的旁分泌功能是其发挥作用的主要方式。本文基于目前基础及临床的一些实验研究结果，从抗皱、美白、促进毛发再生和增强组织修复能力几个方面，对ADSC的抗皮肤老化功能进行综述。

1 皮肤老化

1.1 皮肤老化的分类

皮肤老化是內源性及外源性因素共同作用而导致的皮肤衰老现象[2]，表现为皮肤变薄松弛、干燥粗糙、弹性变差、皱纹形成、局部色素过度沉着及毛细血管扩张。内源性因素包括遗传因素和不可抗力因素（如重力、内分泌和免疫功能随机体衰老的改变），其引起的皮肤老化是不可控制的，也称自然老化。而紫外线照射（光老化）、风吹、吸烟、高糖饮食和接触有害化学物质等造成的皮肤结构的显著变化，则属于皮肤的外源性老化。这两种因素造成皮肤改变的特征有明显区别。内源性皮肤老化表现为纹理细密，质地平滑，肤色均一，缺乏弹性和皮肤松弛；外源性皮肤老化表现为皱纹粗糙，质地不平整，肤色灰黄、伴斑驳的色素沉着改变，弹性组织变性，以及毛细血管扩张等[3]。

1.2 老化皮肤的组织学改变及其病理机制

1.2.1 皮肤变薄，胶原含量减少

老化皮肤的表皮和真皮有序结构缺失，表皮角变平，表皮下基底带Ⅳ型和Ⅶ型胶原减少。真皮厚度降低，Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原含量减少，成纤维细胞增殖能力减弱。

当皮肤长期暴露于紫外线下，生成的活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）[4-5]会增强活化蛋白1（Active protein-1，AP-1）和核因子κB（Nucleur factor-κB，NF-κB）与基因结合的能力，会使TGF-β1调节的基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）和金属蛋白酶组织抑制剂（Tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）平衡打破，基质溶解因子（MMP-7）、巨噬细胞金属弹性蛋白酶（MMP-12）及明胶酶（MMP-2

和MMP-9）合成增加，导致胶原降解、皮肤退化[6-7]。

1.2.2 弹性回缩力下降，弹性组织变性

自然老化皮肤细胞外基质普遍减少，弹性蛋白含量降低。外源性老化皮肤主要表现为弹性组织变性，弹性纤维增多增粗、卷曲、扭结，形成无定形、颗粒状物质，排列紊乱或聚集成团，沉积在真皮组织中[8]，类弹性蛋白染色样组织增加[9]。

紫外线可通过多种途径使皮肤组织中产生大量ROS，ROS可通过促使弹性蛋白（原）基因启动子激活来上调弹性蛋白（原）基因表达。此外，紫外线还可通过诱导皮肤组织中转化生长因子β1（Transforming growth factor β1，TGF－β1）的表达上调弹性蛋白（原）基因的表达。可溶状态的弹性蛋白原可诱导MMP-1的活性增强，导致弹性蛋白增多变形。

1.2.3 不均匀色素沉着

不均匀的色素沉着是老化皮肤，尤其是光老化皮肤的显著特征[10]。在上皮细胞的基底层，多达10%的细胞能够产生黑色素。在黑色素合成过程中，酪氨酸酶为其限速酶。酪氨酸酶催化3种不同的反应：酪氨酸羟基化生成左旋多巴（L-dopa），L-dopa氧化生成多巴醌，多巴醌再经过一系列复杂的反应生成黑色素[11]。紫外线照射会增强酪氨酸酶的活性，促进黑色素合成。小眼畸形转录因子（Microphthalmia-associated transcription factor，MITF）调控黑素细胞的增殖和黑素原的生成，是酪氨酸和酪氨酸相关酶的主要调节因子。许多药物都是通过抑制上述重要蛋白分子的合成而达到皮肤美白效果。

1.2.4 毛发稀疏

毛发是皮肤的附属器官，终身保持周期性生长和自我更新。毛囊中的干细胞不断增殖分化，维持这种动态平衡。随着年龄增长，皮肤发生老化时毛囊干细胞所处的静止期延长，毛发生长减慢，甚至脱落造成毛发稀疏[12]。

1.3 皮肤老化治疗方式

目前，针对皮肤老化的治疗手段包括手术和非手术治疗。手术治疗包括除皱术、下睑袋切除术、组织填充术等。非手术治疗主要包括激光和强脉冲光治疗、射频治疗、等离子治疗、肉毒素注射和化学剥脱等。

各种治疗方式都有其优缺点，比如激光和强脉冲光可显著改善色素异常、皱纹，但术后恢复期漫长，而且不当的治疗可能导致严重不良反应（包括瘢痕形成、延迟性红斑、水肿等）；射频通过热能介导真皮加热促进胶原再生，但其不依赖色素团，故对色素沉着没有治疗作用；肉毒素注射主要用于动态性皱纹的治疗，但其作用时间有限，需要多次重复注射；化学剥脱在造成皮肤损伤的基础上刺激组织再生，可治疗皮肤色素性病变，改善皮肤纹理，但治疗过程较为痛苦；手术治疗只能改善局部的皮肤松弛，无法从根本上改善皮肤状态。

组织填充术所用材料，可根据填充效果维持的时间长短，分为短暂性填充剂和永久性填充剂。短暂性填充剂包括胶原、透明质酸、藻酸盐和羟基磷灰石，随着在体内的代谢消除，组织填充的效果也逐渐减弱直至消失。

自体脂肪组织是目前临床常用的长效组织填充材料，不仅容易获得，而且填充效果持久，无排异反应，可用于治疗凹陷瘢痕和较深的皱纹，还可明显改善皮肤质地，但脂肪组织移植会导致皮下脂肪容积的扩增。脂肪组织中的ADSC对于维持脂肪组织的存活更新起到至关重要的作用[13]。因此，单纯使用ADSC治疗皮肤老化的可行性，成为目前研究的热点。

2ADSC抗皮肤老化的作用及机制

ADSC是来源于脂肪组织的间充质干细胞，流式细胞仪检测其主要表面标记物CD105(+)、CD73(+)、CD90(+)、CD44 (+)、CD29(+)、CD106(-)、CD31(-)、CD45(-)、CD34(-)[14]，符合间充质干细胞的表达特点。ADSC来源广泛，取材方便，可以从吸脂术获得的脂肪组织中提取，其提取效率比骨髓间充质干细胞（Bone marrow stem cells，BMSCs）高40倍[15]，并且体外培养条件下增殖速率更快[16]；具有多向分化能力，在不同的诱导方案下可以向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、心肌细胞，甚至神经细胞分化；具有低免疫原性，不引起宿主免疫排斥反应。因此，ADSC是理想的干细胞来源之一。目前临床Ⅰ期和Ⅱ期实验都证明，ADSC在心、直肠、乳腺等多种器官损伤修复中的应用是安全、有效和可行的[17-19]，而且已证实ADSC具有促进皮肤再生修复的作用。

干细胞促进组织再生的机制包括分化和旁分泌两方面的作用。分化机制认为，幼稚的干细胞迁移到损伤部位，分化为与受区细胞相似表型的细胞，通过移植替代修复受损组织；旁分泌机制认为，干细胞分泌的生长因子、细胞因子和趋化因子影响受区多种细胞的存活、增殖、迁移和基因表达，而且作用效果有组织特异性。目前的研究认为，由于干细胞移植后成活率较低，干细胞通过分化发挥替代修复的作用有限[20]。数天甚至数小时内短暂而明显的抗炎和促进增殖作用，很难用干细胞的分化修复来解释[21]。此外，无细胞条件培养基具有改善受损组织功能的作用，同样也支持干细胞的旁分泌机制[22]。大量研究表明，相比组织构建，干细胞通过复杂的旁分泌功能促进组织再生的作用可能更为关键。

ADSC分泌的生物活性因子种类繁多。培养脂肪间充质干细胞的条件培养基（Adipose-derived stem cells conditioned medium，ADSC-CM）中含有VEGF、IGF、TGF-β1、bFGF、EGF和KGF等多种活性成分[23]。

在ADSC-CM中还检测到多种抗氧化物质，包括IGF、IL-6、超氧化物歧化酶2（Superoxide dismutase 2，SOD2）和肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF），对机体多种组织器官有抗氧化保护作用。例如，IGF可以保护成纤维细胞和肠上皮细胞免受自由基损伤[24-25]；HGF保护视网膜色素上皮免受由于谷胱甘肽减少造成的氧化损伤[26]；白介素-6（Interleukin-6，IL-6）可以减少过氧化氢造成的细胞死亡[27]。

因此，目前研究认为，ADSC主要通过旁分泌的作用方式，分泌大量活性细胞因子，从而产生抗组织老化的作用。

2.1 抗皱

人真皮成纤维细胞（Human dermal fibroblast，hDF）通过分泌细胞外基质蛋白及多种细胞因子，在维持皮肤完整性方面发挥重要作用[28]。hDF数量减少、合成功能下降会导致皮肤变薄、皱纹增多。自体hDF体外培养后用于细胞治疗，可以改善皮肤皱纹。因此，增加老化皮肤hDF数量，并改善hDF的

合成功能，是治疗皮肤皱纹的关键。

通过ELISA检测发现，ADSC-CM中含有IL-6、IL-8、MCP-1、VEGF、TGF-β和HGF，这些因子具有抗氧化保护作用，可减轻叔丁基过氧化氢（Tert-butyl hydroperoside，tbOOH）诱导产生的自由基损伤。用ADSC-CM培养hDF可以逆转UVB照射后出现的hDF凋亡。hDF中的主要抗氧化酶SOD和谷胱甘肽过氧化物酶的活性都升高。细胞周期检测也发现ROS诱导的凋亡细胞数量减少[29]。对于UVB照射引起的皮肤老化，应用ADSC对无毛鼠进行皮内注射，发现可以促进hDF增殖和迁移，并促进Ⅰ型胶原的合成，降低hDF中基质金属蛋白酶的含量，从而增加真皮胶原含量[30]。临床试验表明，人眼周老化皮肤皮内注射含有20%～30%ADSCs的脂肪组织提取细胞，2个月后眼周鱼尾纹有明显改善。超声谱仪检查见该部分皮肤组织真皮层增厚[31]。进一步追踪注射入皮内的ADSCs去向，发现绝大多数ADSCs已消失。但CD31和NG2免疫荧光染色显示，ADSCs皮内注射后血管生成增加[32]。

因此，综合上述两方面推断，ADSC除皱作用的可能机制是：①老化皮肤内移植的ADSCs分泌抗凋亡和促有丝分裂因子，作用于皮肤成纤维细胞，促进其更新和增殖；②ADSC通过旁分泌作用，生成各种细胞因子，调节细胞外基质重塑，血管生成，抑制氧化损伤[33]。

2.2 美白

光老化皮肤表现为皮肤粗糙、不规则色素沉着和毛细血管扩张。在亚洲人中，光老化主要表现为局部色素沉着而非皱纹加深[34]。抗氧化剂抑制某些促黑色素合成物质的产生，并且干扰色素沉积和黑素体转运。除此以外，许多生物活性物质，包括白介素、干扰素、生长因子、维生素等，也参与了损伤、紫外线照射或其他刺激因素作用下的黑色素生成的调控[11]。用ADSC-CM培养黑色素B16细胞，结果发现ADSC-CM中的TGF-β1能够降低酪氨酸酶的活性并减少酪氨酸酶的合成，减少黑色素的产生[35]。此外，有研究认为，TGF-β1可干扰黑素小体的成熟及转运，同样会产生减淡色素的作用[36]。ADSC-CM中的IL-6在转录水平调控MITF，也起到抗黑色素形成的作用。将ADSC悬液注射到C57BL/6鼠耳背皮内后，再接受2 d的UVB照射，组织切片Fontana–Masson、HMB-45染色，结果实验组比对照组黑色素合成减少[37]。因此，ADSC通过分泌抗氧化物质和其他的细胞因子可起到皮肤美白作用。

2.3 增强皮肤修复能力

研究表明，光老化造成的皮肤损伤与慢性难愈伤口的病理改变相似[3，38]。真皮细胞外基质的胶原成分是皮肤张力和弹性回缩力的结构基础，其改变会导致光老化和创口难愈。恢复老化皮肤组织自我修复能力的关键是促进成纤维细胞合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原，重塑致密规律排列的胶原组织。研究证实，在损伤区皮肤中，ADSC可分泌多种细胞因子和生长因子[39]，募集巨噬细胞，促进肉芽组织和血管生成[40]，并向内皮细胞和表皮细胞分化[41]。但最主要的作用还是激活成纤维细胞促进伤口愈合[42]。无论是两种细胞接触培养，还是通过ADSC-CM对成纤维细胞进行培养，都可以促进成纤维细胞的增殖。此外，ADSC还可以促进真皮成纤维细胞分泌Ⅰ型胶原，在体外模型中促进成纤维细胞向空隙迁移。尽管有研究表明，ADSC可在受区分化进行组织替代，但疗效主要依靠分泌到培养基中的细胞因子，如bFGF、KGF、TGF-β1、HGF、VEGF等，以促进关键组织细胞的再生；并且，ADSCs-CM中的趋化因子可促进多种重要细胞迁移至受区，加速损伤修复。动物体内实验同样证实，ADSC或ADSC-CM可明显缩小伤口面积，加速表皮再生；同时，也可改善放射性损伤造成的皮肤萎缩[14]。

体外在低氧状态下培养ADSC，发现其促进损伤修复的作用增强。mRNA水平检测显示，低氧增强了VEGF和bFGF的分泌，是低氧状态下ADSC促损伤愈合作用增强的原因[43]。

2.4 促进毛发再生

研究表明，多种生长因子可以促进毛发的生长[44]。酶联免疫吸附法和蛋白质组学检测到ADSC可以分泌IGF结合前体蛋白、PDGF、KGF、VEGF和纤连蛋白等[29]，这些因子具有促进毛发生长的作用[45]。ADSC-CM培养，可使真皮乳头细胞的增殖能力增强，更多毛囊进入生长期，代表增殖能力的信号蛋白pAkt、pErk表达增高。适量浓度的ADSC-CM能够加速体外培养的毛发生长。体内动物实验中，皮内注射ADSCs或是皮肤外涂抹ADSC-CM，都有明显促进毛发再生的效果[46]。

3 应用ADSC治疗皮肤老化面临的问题及前景

目前，通过体外及动物实验已证实了ADSC及其分泌的细胞因子在抗皮肤老化方面的作用，但临床研究仅限于病例报道，治疗的安全性和可靠性还需大量的临床试验来证实。应用自体ADSC会使机体受到额外损伤，而且干细胞在体外扩增会出现老化，影响治疗效果。在证实ADSC分泌的因子具有抗皮肤老化作用的前提下，开发利用这些细胞因子来达到临床应用的目的，可能是一种更为可行的方法。因此，将培养基中的细胞因子提纯并制成外用药物，将提高ADSC用于皮肤保健的可行性。美国食品药品监督局最近指出，来自血管基质成分（Stromal vascular fraction，SVF）的自体ADSC在分离过程中使用了胶原酶，因此被认为属于药物，应受到规范管理。因此，应用ADSC或其分泌的因子来治疗皮肤老化，都需进一步的实验及临床试验来论证可行性和安全性。

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The Role of Adipose-derived Stem Cells in Skin Aging Treatment

LIU Meichen,LIU Xia,XIAO Ran,CAO Yilin.
Research Center of Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing 100144,China.Corresponding author:XIAO Ran(E-mail:xiaoran@pumc.edu.cn);CAO Yilin(E-mail:yilincao@yahoo.com).

【Summary】Adipose-derived stem cells(ADSC),cating in fat tissue,pluripotent mesenchymal stem cells which display the ability of self-renewal and multi-lineage differentiation and can secrete a variety of biological activity factors,having broad application prospects in regenerative medicine.Recently,diverse rejuvenation effects of ADSCs on skin have been demonstrated.The role of ADSCs in anti-wrinkle,whitening,promoting hair regeneration,improving the ability of tissue repair were reviewed in this paper.

Adipose-derived stem cells;Skin aging;Paracrine;Antioxidant

Q813.1+1

B

1673－0364（2014）04－0236－04

100144北京市中国医学科学院整形外科医院研究中心。

肖苒（E-mail：xiaoran@pumc.edu.cn）；曹谊林（E-mail：yilincao@yahoo.com）。

2014年5月7日；

2014年6月20日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.018