周细胞参与婴幼儿血管瘤消退机制的研究进展

赵哲媛 综述 郭亮 审校

周细胞参与婴幼儿血管瘤消退机制的研究进展

赵哲媛 综述 郭亮 审校

婴幼儿血管瘤是儿童期最常见的肿瘤，具有特殊的自然周期。周细胞与内皮细胞共同参与其发生、发展与消退的演变过程。本文通过总结周细胞的来源、分化，及其与内皮细胞的关系，对周细胞在婴幼儿血管瘤消退过程中的作用进行综述。

婴幼儿血管瘤周细胞内皮细胞间充质干细胞

婴幼儿血管瘤（Infantile hemangiomas，IH）是儿童期最常见的先天性良性肿瘤[1]，多表现为孤立的、界限清楚的团块，具有特殊的自然病程，即增殖期、消退期和消退完成期[2]。婴幼儿血管瘤的发生机制尚不完全清楚，主要有遗传和基因突变、胎盘和绒毛膜异位、内皮祖细胞或干细胞学说等，其发生可能与某种基因变异导致的内皮细胞过度和异常增殖有关[3]。但婴幼儿血管瘤不是单纯的血管内皮细胞肿瘤，周细胞与内皮细胞共同参与了血管瘤发生、发展与消退的过程。

1 婴幼儿血管瘤病程特点

在IH的快速增殖期[4]，镜下见到大量紧密堆积的内皮细胞（Endothelial cell，EC）团，形状不规则，界限清楚，膨胀性外向生长，内有逐渐增多的微血管，微血管周围有多层不成熟周细胞包绕；消退期时，瘤体逐渐缩小，镜下可见内皮细胞团块界限疏松模糊，团块间间隔增多，形成密集微血管团，周围可见少量周细胞包绕。最终原团块处微血管大量闭塞消失，代之以纤维脂肪组织为主[5]。

2 周细胞

镜下所观察到的周细胞又称壁细胞，是一种血管壁细胞，位于微血管系统的内皮细胞基底膜侧，通过α-SMA染色可有效识别[6]。大量的实验证明，周细胞在调节血管生成、成熟及重塑中发挥着重要作用[7-9]。

2.1 周细胞来源

周细胞的来源尚存争议。有研究认为，周细胞与平滑肌细胞属同一细胞系，体外培养发现周细胞具有肌源性表型[10]，而Osaki等[11]则认为周细胞由内皮细胞分化而来，在新生血管形成期间骨髓来源细胞可能是周细胞的前体，且参与血管形成[12]。Crisan等[10]从骨骼肌、胰腺、胎盘、脂肪等多种组织中检测到周细胞，表达CDl46、NG2和PDGF-Rb，不表达造血、内皮和肌源性细胞标记物。这些周细胞具有MSCs的典型生物学特征：具有向成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞分化的潜能。因此，多数研究认为周细胞是一种原始的间充质干细胞，具有多种分化潜能。

2.2 周细胞与内皮细胞

周细胞与内皮细胞一起构成微血管或组织间隙的屏障[13]。毛细血管壁由内皮细胞和周细胞两种细胞构成。通常内皮细胞围绕成血管管腔，周细胞则由基底膜包绕，紧靠内皮细胞。两者通过3种不同方式的连接，对血管的形成、稳定及渗透性等具有重要作用[14-15]。

大量的实验发现，周细胞与内皮细胞之间主要存在以下几种信号通路。

TGF-β信号通路：起始于血管内皮的TGF-β信号通路的激活取决于内皮细胞和周细胞之间的相互接触，可作用于周细胞的分化；TGF-β、ALK1（Activin receptor-like kinase1，活化受体素样激酶1）和TGF-β/ALK5信号之间的平衡，决定了血管内皮细胞TGF-β的信号效应[16]。

Angiopoietin-Tie2信号通路：Tie2敲除的小鼠，血管缺乏血管壁细胞；人Tie2基因突变后，血管平滑肌分布不均或缺乏，造成静脉形成异常；说明Tie2参与周细胞的招募过程[17]。

PDGF-B/PDGFR-β信号通路：由出牙的尖端细胞合成和分泌，硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）与PDGF-B结合，使PDGF-B主要分布于发育或新生的血管附近。周细胞表达PDGFR-β，增生、迁移与存活则依赖PDGF-B，一旦血管周围细胞与血管内皮细胞接触并形成紧密连接，则可产生血管内皮细胞的增生抑制信号，进而促进血管成熟稳定[18]。

S1PR1信号通路：SIP经G蛋白偶联受体S1P1-5，可介导多种生物学行为，其中受体S1P1对血管瘤成熟最为重要[19]。内皮细胞S1P1缺失的胚胎，表现为血管成熟不良，即血管平滑肌细胞包绕血管不全，内皮细胞排列不连续，继而广泛出血至胚胎死亡[20]。通过这些信号通路，加强了周细胞与内皮细胞之间的信号传递，共同参与微血管形成、成熟与消退。

3 周细胞与血管瘤消退

增生早期婴幼儿血管瘤组织中，微血管周围有多层周细胞包绕，增生晚期的微血管周围只有少数周细胞。进入消退期，随着微血管的闭塞消失，血管瘤周细胞也逐渐消失，提示在血管瘤消退过程中，周细胞大量凋亡并最终消失[4]。

实验证实，血管瘤周细胞可分泌VEGF，通过旁分泌机制刺激内皮细胞增殖，并通过自分泌机制刺激自身增殖[11]。另有研究表明，血管瘤周细胞表达PCNA、bFGF和VEGF[9]。增生早期和中期，周细胞迅速增殖，与内皮细胞共同进行微血管发生，血管瘤中微血管数量迅速增多，导致血管瘤体积迅速增大。从增生晚期开始，周细胞大量凋亡，直至形成微血管团结构；消退期，微血管壁的周细胞和内皮细胞继续凋亡，微血管微血管逐渐闭塞消失，并被纤维脂肪组织代替。

有研究表明，增殖期及消退期血管瘤中可获得MSCs，周细胞具有类似于间充质干细胞的特征，可诱导分化为脂肪细胞等[21]。实验证实，周细胞中能抑制脂肪前体细胞向脂肪细胞分化的Pref-1高表达，同时观察到消亡期瘤体内主要为内皮细胞凋亡，而瘤体间质较少凋亡，纤维脂肪组织沉积于血管周围[22]。这些研究提示，婴幼儿血管瘤中周细胞可能是脂肪前体细胞，而消退期中的脂肪细胞可能来源于瘤体内周细胞。

内皮细胞与周细胞接触后，可通过wnt信号途径抑制周细胞向脂肪分化[23]。消退期中，瘤体的大量血管内皮细胞凋亡，纤维脂肪组织沉积在管腔周围，瘤体间质发生凋亡较少，并且血管瘤变过程也发现了wnt信号系统的参与[24]。结果进一步提示，消退期血管瘤的脂肪组织可能来源于瘤内的周细胞。

4 展望

肿瘤的发生发展离不开新生血管，新生血管的形成通常有周细胞的参与。肿瘤组织可能释放了某些因子，促进内皮细胞与周细胞参与了该过程。婴幼儿血管瘤的消退，也可能是内皮细胞与周细胞共同作用的结果。内皮细胞和周细胞的增殖和凋亡、微血管的形成和消失，共同主导了婴幼儿血管瘤的病理演变过程。

临床上应用于治疗的一线药物为普萘洛尔，作用机制尚不完全清楚[25]。最近的研究表明，普萘洛尔诱导婴幼儿血管瘤消退也可能与周细胞有关[26]。周细胞与血管瘤消退相关性的研究，提示我们是否可通过抑制周细胞分泌VEGF、bFGF，降低血管瘤的成血管能力，或促使周细胞向脂肪组织前体分化而刺激血管瘤的消退，从而拓展治疗思路以获得满意的疗效。

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The Mechanism of Perictes in the Fading of Infantile Hemangioma

ZHAO Zheyuan,GUO Liang.
1 Department of Burn and Plastic Surgery,Luoyang Central Hospital,Zhengzhou 471009,China;2 Union Hospital,Tongji Medical College,Huazhong U-niversity of Science and Technology,Wuhan 430022,China.Corresponding anthor:Guo Liang(E-mail:guolps@sina.com).

【Summary】As the most common benign tumor of infancy,infantile hemangioma has its special evolution process.Endotheile cells,as well as perictes play important roles in the occurrence,development and resolution of the infantile hemangioma.In this article,by summarizing the source and diferentitation of perictes,and its relationship with endotheile cells,the mechanism of perictes in the fading of infantile hemangioma was reviewed.

Infantile hemangioma;Perictes;Endotheile cells;Mesenchymal stem cells

R732.2

B

1673－0364（2014）04－0222－03

471009河南省郑州市郑州大学附属洛阳中心医院烧伤整形科（赵哲媛）；430022湖北省武汉市华中科技大学同济医学院附属协和医院（郭亮）。

郭亮（E-mail：guolps@sina.com）。

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.014