巨噬细胞移动抑制因子与冠心病合并糖尿病的关系

孙 敏，刘莹莹，王晓彤 综述，王越晖*审校

(1.吉林大学第二医院 心血管内科,吉林 长春130041；2.吉林大学第一医院 老年病科；3.吉林大学白求恩医学院 2010级实验班)

冠心病是主要的心血管疾病之一，常合并多种并发症。糖尿病既是其高危因素，也是其常见的并发症。糖尿病可累及微血管，包括视网膜病变、肾病变和神经病变；可累及大血管，包括冠状动脉疾病。冠心病是目前糖尿病患者最常见的死亡原因，合并糖尿病的冠心病其冠脉血管病理改变的特点是病变累及血管较多、冠脉狭窄严重，其机制多为血糖代谢异常引起动脉粥样硬化。巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF) 是一种多效细胞因子，是机体免疫和炎症反应重要的介质，MIF作为确定的促动脉粥样硬化因素参与了冠心病的发病及病程的进展，在糖尿病的病理生理过程也发挥了重要作用。本文就相关研究简要综述如下。

1 MIF概述

1.1 产生及结构

MIF是一种独立的炎性因子，可以由很多细胞产生，主要来源是垂体前叶和外周血单核细胞/巨噬细胞[1]。它是一种分子量为12.5 kD、含115个氨基酸残基的蛋白质，不属于任何已发现的细胞因子家族。人MIF是单拷贝基因，组成包括2个内含子和3个外显子，其结构为α/β结构。完整的MIF是一个同源三聚体结构，其保守序列可以和核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)、活化蛋白 1 (activator protein-1，AP-1)、环磷酸腺苷结合元件反应蛋白等结合，并受其调控[2]。

1.2 MIF作用的受体

细胞因子发挥生物学活性通常需与相应受体结合，激活信号转导通路。研究发现[3]，Ⅱ型跨膜蛋白CD74，是MIF 高亲和力的结合蛋白，也是MIF诱导细胞外信号调节激酶1/2(extracellular-signal regulated kinase 1/2，ERK1/2)发生激酶级联反应的必需蛋白。MIF结合于CD74的细胞外结构域，诱发磷酸化级联反应，引起细胞增殖，并促进PGE2的合成及释放，产生各种生理效应。也有研究证明，MIF与CD74结合激活非受体酪氨酸激酶CD44，形成的MIF-CD74-CD44复合物可激活酪氨酸激酶，及进一步信号转导通路[4]。

1.3 MIF的生物学作用

MIF的分子作用机制较为复杂，目前研究主要包括以下几方面：

1)活化 ERK1/ ERK2 信号转导途径：研究发现[5]，MIF

不仅可导致CD74依赖的持续磷酸化而激活 ERK1/ 2/ MAPK信号转导途径，还可以快速而短暂的方式激活ERK1/ 2/ MAPK，从而参与细胞增殖和生存的调控。2)抑制 Jab1的活性：Kleemann等[6]发现，在胞浆内MIF 可特异性结合活化域结合蛋白(JUN-activation domain-binding protein,Jab1)，抑制Jab1；刺激增强AP-1的活性，但不影响NF-κB的诱导通过胞吞作用进入胞浆。MIF抑制Jab1激活的c-Jun氨基末端激酶(JNK)活性及内源性磷酸化c-Jun水平的升高，同时MIF还可通过拮抗稳定p27Kip1蛋白进而增加p27Kip1表达完成Jab1依赖的细胞周期调控。因此，MIF可全面负向调控 Jab1信号通路，MIF-Jab1的相互作用可能是MIF活化的重要分子靶点。3)促进炎症分子及黏附分子的表达：研究已经证实NF-κB参与炎症反应、细胞免疫增殖及凋亡的调节过程，糖皮质激素不仅可阻断NF-κB转录活性；还可促进NF-κB抑制因子 I-κB的合成，增加胞浆中NF-κB / I-κB复合物浓度，进而阻断NF-κB向核内的转移来实现其抗炎作用。 而MIF 就是通过抑制糖皮质激素诱导I-κB 的合成，使转移入核内的NF-κB增多，促进炎细胞因子和黏附分子基因表达[7]。4)其它：MIF 是内毒素(脂多糖)和革兰氏阴性菌的调节剂，而TLR4(toll-like receptor 4,TLR4)是脂多糖受体复合物，是脂多糖的信号转换分子，MIF 可通过上调 TLR4的表达，促使淋巴细胞识别和清除革兰阴性菌，从而发挥重要的天然免疫作用[8]；MIF还可通过抑制 p53 基因引起的凋亡促进肿瘤的发生和生长[8]；上调基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinses,MMPs) 的表达与功能从而促进风湿的发生等[9]。

2 MIF与冠心病

研究发现，动物模型中动脉粥样硬化斑块内的内皮细胞、单核细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等大量表达MIF，它可使内膜细胞增厚，脂质沉积，发挥促炎作用[10]。而应用单克隆抗体中和MIF能减少动脉粥样硬化区域内炎症介质的表达，从而抑制动脉内膜增厚和脂质沉积[11]。因此，MIF作为一种促炎因子参与了动脉粥样硬化发生发展的全过程。

在动脉粥样斑块形成过程中，单核细胞可聚集于损伤部位、经过黏附、迁移等活动，分化成为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬脂质则成为泡沫细胞；迁入内膜的血管平滑肌细胞，吞噬脂质则成为肌源性泡沫细胞。这两种泡沫细胞可在氧化修饰低密度脂蛋白(oxidized low density liporotein，ox-LDL)的影响下坏死崩解，形成粥糜样坏死物，形成粥样斑块。MIF在此过程中发挥了重要作用，可能通过以下机制实现的：

1)MIF 抑制巨噬细胞的游走，在巨噬细胞聚集的部位有大量MIF的表达，说明MIF促进了巨噬细胞定位于炎性部位，并在巨噬细胞的黏附、向内皮迁移及转化为泡沫细胞过程中发挥了重要作用。同时，MIF 还可诱导巨噬细胞产生系列炎性介质，激活T淋巴细胞，进而加剧炎症和免疫反应[12，13]。2)MIF可激活血管平滑肌细胞及内皮细胞，分泌多种致炎因子和细胞介质，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素、一氧化氮和MMP家族成员等，它们促进了动脉粥样硬化的发生、发展[14]。3)MIF可诱导血管内皮细胞、平滑肌细胞表达单核细胞趋化蛋白 1和细胞间黏附分子1，其表达可使平滑肌细胞过度黏附单核细胞，渗透到内皮细胞下，在内皮间隙中加快摄取脂蛋白而泡沫化，加速单核细胞的滚动和黏附，促进平滑肌细胞的增殖，进而加快动脉粥样硬化病变[15]。4)ox-LDL 作为氧化信号激活巨噬细胞中部分转录因子，刺激一系列细胞因子表达，诱导单核细胞分化为巨噬细胞，MIF与ox-LDL发挥了协同作用，此过程并不受体内胆固醇浓度负反馈的调控，因此，大量巨噬细胞转化形成泡沫细胞[11，16]。

因此，MIF 和 ox-LDL 在动脉粥样硬化形成过程中可能具有协同、促进作用。综上所述，MIF的表达可能作为预测冠心病患者风险的新指标。

3 MIF与糖尿病

MIF可由胰岛β细胞产生，促进胰岛素的释放，从而影响体内血糖的平衡，其可能的机制如下[17]：1)MIF可促进胰岛β细胞释放胰岛素；2)心肌细胞、肌肉细胞及脂肪细胞也可释放MIF；3)在心脏与肌肉组织中MIF可调节葡萄糖的摄取和分解；4)MIF可减弱胰岛素的信号传导。

MIF是先天免疫系统中发挥诱导免疫炎症反应的重要促炎因子，研究发现[18]敲除MIF基因的小鼠比野生型小鼠更易患糖尿病、胰腺内的胰岛炎症及发生细胞凋亡，MIF基因缺陷可导致淋巴细胞黏附降低、增殖减少，并降低了疾病相关炎症介质的产生，MIF缺失还影响了胰岛产生的IL-8、IL-1β、TNF-α等因子。因此，MIF可能通过调控单核细胞/巨噬细胞和T细胞的功能活性，并调节这些细胞的分泌促炎及抗炎分子的能力参与了1型糖尿病的发病。Herder等[19]研究发现，2型糖尿病与糖耐量异常患者血清MIF显著升高，MIF与C-反应蛋白和IL-6相比，MIF是2型糖尿病独立的危险因素，因此，MIF浓度的升高可能促进了2糖尿病的发生，同时MIF与糖尿病相关的疾病，如动脉粥样硬化及癌症的发生密切相关。研究还发现[20]，单核苷酸多态性的C等位基因rs1007888与MIF升高具有相关性，也进一步提示了MIF可能在2型糖尿病的病因学中具有致病作用。

4 MIF在冠心病合并糖尿病中的可能作用

糖尿病与冠心病具有共同的病变基础，胰岛素抵抗、高胰岛素血症都可导致代谢紊乱，而代谢紊乱可进一步加速病变的进展，加重原有的病变程度，因此，糖尿病患者的心血管死亡风险显著升高。在炎症导致糖尿病合并冠心病的研究中发现，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，免疫炎症介质MIF与心血管风险密切相关[21]。新近研究还发现[22]，急性心肌梗死可导致MIF快速释放入血，进而促进外周血单核细胞释放促炎介质及续后的心肌炎症浸润，因此，通过抗MIF干预可能是心肌梗死下一个潜在的治疗靶点。

目前合并糖尿病的冠心病研究较少，因此，其病理生理机制尚需进一步研究。而MIF通过何种途径，如何发挥作用，经抗MIF干预后效果如何，都有待于进一步探讨。

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