Fcγ受体基因多态性与肾脏疾病相关性研究进展

石 岩,张绍轩，周广宇，吕 强,张亚平，刘 锋*

(1.吉林大学中日联谊医院，吉林 长春130033；2.吉林大学再生医学科学研究所)

Fcγ受体属于免疫球蛋白超家族中的一员，其中FcγRIIA、IIB、IIIA、IIIB有多态性，并因此调节FcγR和IgG亲和力：FcγRI与IgG的亲和力最高,FcγRIII次之,FcRγII的亲和力最低。FcγR通过与IgG结合，产生一系列生理或病理反应，它的多态性不仅影响人体的生理平衡，在一定的条件下也参与免疫介导的有关疾病。FcγR在相同的细胞表面上表达为活化和抑制两种类型，活化型FcγR可以诱导细胞介导的细胞毒作用，调理吞噬，抗原呈递和炎症介质的释放，抑制型FcγR则抑制在免疫系统中的各种效应信号细胞，如巨噬细胞，中性粒细胞，单核细胞，树突状细胞，自然杀伤细胞和B细胞；以上两种类型的受体功能互补，通常在一个特定的细胞表面上共同表达，当两者之间的平衡状态发生改变时，将导致疾病的发生。一些研究已经确定FcγR基因多态性(FcγRIIa，FcγRIIIa、FcγRIIIb)与自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的易感性相关[1]。近年一些研究已经证实FcγR与肾脏疾病的发生、发展有一定的关联，而肾脏疾病以慢性病为主，在老年人中患病率高。本文的目的是总结FcγR基因多态性与肾脏疾病关联的最新研究进展。

1 FcγR基因多态性与膜性肾病的关联

膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是成人肾病综合征和终末期肾脏疾病的主要病因，目前的疗法是非特异性的，治疗效果差。从病因上可分为特发性MN、家族性MN以及继发性MN三大类。特发性MN约占MN的2/3；家族性MN的报道较少，并未明确致病原因；另有约l/3患者的发病与感染、肿瘤、药物、系统性疾病等有关称为继发性MN。病变的共同特征是肾小球皮下电子致密物的沉积和肾小球基底膜(Glomerular Basement Membrane，GBM)增厚，足突细胞的融合，但很少表现为肾小球炎症。MN的发病机制目前尚未阐明，现在多数学者认为主要是由免疫机制介导，循环或原位免疫复合物沉积在肾小球皮下[2]继而激活补体形成C5b-9膜攻击复合物导致足细胞的损伤，而引起蛋白尿。足突细胞自身抗原包括磷脂酶A2受体，在约70%的原发性MN中作为自身抗体的目标[3]。由于孕产妇的异源免疫，以及醛糖还原酶、锰和其他可能的自身抗原[4]，导致产前MN尿液中的中性肽链内切酶增高。另外由于膳食中阳离子牛血清白蛋白来源的差异，Ag被确定为幼儿早期MN表达的某种形式。目前的研究认为膜性肾病的发生与遗传相关[5]，但由于研究方法及种族的不同，所得的结果不尽相同，甚至有较大的差异。Zhang等[6]研究者报导了给DBA/1小鼠以及FcγRIII-/-和FcRγ-/-的同类系大鼠注射了一个单位片段的α3(IV)胶原蛋白导致大量的蛋白尿和肾病综合征，鼠肾小球皮下基底膜IgG和C3的沉积及足突细胞的融合，这些临床表现和病理结果都是MN的特点；这说明IgG中激活型Fc受体的清除并不能减轻伤害，反而导致肾小球上皮下免疫复合物的沉积和随之而来的补体活化效应。他们建立了一个典型的小鼠MN模型，利用这个模型，有助于研究MN的发病机制和评估新型实验性疗法的效果。而Mezzamo等[7]则发现MN的发病与HLA—DRw3相关，而与单核巨噬细胞中Fc受体功能的紊乱无关。另外Elshihabi等[8]对19例家族性膜性肾病患者进行研究，发现女性多表现为镜下血尿或少量蛋白尿，而男性则全部表现为典型的肾病综合征，从而推论家族性MN为x连锁隐性遗传病。综上，膜性肾病发病机制的明确还需要分子生物学、免疫学和遗传学等学科进一步的发展，同时提示我们需要重视FcγR基因多态性与膜性肾病易感性的研究。

2 FcγR基因多态性与膜增生性肾小球肾炎的关联

免疫复合物是各种自身免疫性疾病、炎症反应以及组织破坏的一个重要致病机制，这种致病机制主要分为两个主要途径是：第一个途径是它们结合到补体C1q从而激活经典补体级联导致产生趋化因子C5a、C3a和膜攻击复合物C5b-9，导致细胞裂解和(或)活化；第二个途径是免疫复合物可以通过结合IgG抗体的细胞受体，Fc受体(FcγR)诱发组织损伤。小鼠的FcγRIA或FcγRIIIA具有具有免疫受体酪氨酸活化型基序(ITAM)，能够介导免疫效应包括吞噬作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用、细胞因子和其他炎症介质的释放[9]，与此相反，小鼠的FcγRIIB,是一个单一的亚基，具有酪氨酸受体抑制基序(ITIM)，能够抑制免疫信号的传导[10]。

冷球蛋白是血清中存在的一种免疫球蛋白，具有低温时发生沉淀、而温度回升至37℃溶解的特性，冷球蛋白血症会导致全身多系统病变，其中累及肾脏的大约占30%[11]，多导致肾小球的病变。病理组织改变多表现为肾小球毛细血管壁增厚，内皮上免疫复合物的沉积以及毛细血管基底膜系膜区细胞外基质的增加。Taneda等[12]研究了冷球蛋白相关性膜增生性肾炎的小鼠模型，小鼠表达胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、白细胞介素(IL-7)与B细胞，形成大的复合抗体IgG-IgM的环状冷球蛋白。Anja等[13]研究者以这种动物模型作为研究对象，通过过度表达胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)而引起肾小球肾炎来评估FcγRIIB的作用。其中TSLP是细胞因子IL-2家族的一员，它作用于生长前B细胞、促进前B细胞的发展成未成熟的B细胞。实验结果表明FcγRIIB的缺失导致肾小球肾炎发病率和死亡率的增加，TSLP转基因的小鼠由于缺乏FcγRIIB，表现出由免疫复合物介导的恶性肾脏疾病，肾脏病变包括肾小球的增大，肾小球细胞外基质及细胞结构的增加。肾小球浸润数量的增加会使细胞结构改变，导致巨噬细胞和肾小球细胞高水平的增殖，肾功能的下降和蛋白尿的增加。这些结果表明，Fc受体抑制了巨噬细胞参与的免疫反应，并直接地或间接地参与了随后的免疫反应过程，导致细胞外基质的生成和细胞增殖。该研究强调了FcγR在冷球蛋白相关性膜增生性肾小球肾炎发病机制中的作用，缺乏该受体加重肾小球肾炎。同时该研究也提示表达激活状态的Fc受体对于免疫复合物介导的肾小球疾病可能是一个有用的治疗方法。但这些假设需要进一步的研究证实。

3 FcγR的多态性与IgA肾病的关联

IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎，其特征是IgA(主要的IgA1)或IgA免疫复合物(IGA-ICS)在肾小球系膜区域的沉积。IgA肾病最初是由Berger提出并认为IgA肾病是一组以IgA为主的免疫球蛋白颗粒状弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢的临床综合征[14]。此外，曾有报道称，在肾小球中IgG的沉积是肾功能正常IgA肾病患者肾存活率的一个危险因素[15]。然而，本病的发病机制中的IgG的作用仍不清楚。

Tanaka等[16]研究检查了FcγRIIIa基因多态性是否影响IgA肾病的病程，研究结果显示FcγRIIIa基因多态性影响IgA肾病的严重程度，虽然FcγRIIIa基因多态性没有影响到该病的易感性、发病年龄、血清IgG水平和肾小球的IgG沉积。Salmo等的研究表明在FcγRIIa-131R和-131H之间存在功能上的差异[17]，而Koene等的研究则认为是在FcγRIIIa-176V和-176F存在差异[18]。这说明用适当的研究模型以确定在IgA肾病的发病机制中FcγR的作用是必要的。目前研究与IgA肾病相关的FcγR基因多态性的国内外学者很多,研究结果不完全一致,这可能是因为FcγR基因多态性与人种有关,还与很多不明确的因素有关,这些都需要在今后的研究中进一步探讨。

4 FcγR的多态性与抗GBM疾病的关联

抗肾小球基底膜抗体疾病(抗GBM病)是一种罕见的疾病，发病率估计在百万分之一。大多数患者表现为急进性肾小球肾炎。由于进展迅速，约20%的患者会发生急性肾功能衰竭[19]。Boros等通过临床病例分析发现未经治疗的抗GBM病呈普遍较差的结果，多死亡于肾功能衰竭或肺出血[20]。即使有全面的治疗,肾脏也不足以修复自身，从来导致不可逆的肾功能衰竭和长期的血液透析替代疗法。据Kalluri及Turner等推测，在疾病发生的开始是由于某种环境因素触发的[21]，这些环境因素，包括感染剂、烃曝光、碎石术、尿阻塞和吸烟。然而，明确的病因尚未阐明。

Park等[22]通过建立和分析FcγR缺陷的小鼠，来研究Fc受体能否诱导原发性肾小球肾炎。结果提示所有的野生型小鼠由于抗肾小球基底膜抗体的作用均死于严重的肾小球肾炎及高氮质血症，而所有FcγR缺陷的小鼠存活。组织学上，野生型小鼠表现为肾小球的显著增生和血栓的形成，而FcγR缺陷小鼠肾组织几乎完好无损。这些结果表明，这种类型的肾小球肾炎的发生是完全依赖于IgG的Fc受体(FcγRS)。最近，亦有报道指出系统性红斑狼疮和抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎的易感性与FcγR3B基因拷贝数变异相关(Copy number variationgs，CNV)[23]。但是，在人类中，FcγRs和抗GBM之间的关联很少在之前的研究报告中提及。有人推测，复制数变异的基因家族成员FcγR可能会影响人类抗GBM疾病的抗病性。Zhou[24]等选择了FcγRs的家族成员,激活型受体(FcγR3A和FcγR3B)和抑制型受体(FcRγ2B)编码基因，把中国人群作为研究对象，调查抗GBM疾病与FcγR CNV的关系。首先揭示了FcγR3A，FcγR3B及缺乏FcγR2B的CNV在中国人群的分布，并证明FcγR3A的CNV的频率显着高于健康对照。但此前曾报道指出，FcγR2B而不是FcγR2A，FcγR3A和FcγR3B的单核苷酸多态性，在中国人群是与抗GBM疾病有关联[24]，这提示FcγR家族成员的CNV应该在抗GBM疾病的发病中扮演着不同角色。但这一结论还需要更多的研究从多个种群，并在扩大样本量的基础上进一步探索研究得出。

综上所述，活化型和抑制型FcγR在维持机体免疫平衡中扮演着不可或缺的角色,二者在功能上既对立又相辅相成，FcγR的多态性与肾脏疾病的关系尚存在不同的认识，可能与所选择研究对象的例数和种族、研究角度等相关,这些都需要进行更深入的工作和全面的综合分析。

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