雷公藤制剂致肝毒性、生殖毒性和血液系统毒性不良反应回顾性分析

张玉萌，朱丽萍（.解放军总医院药品保障中心，北京 00853；.海南医学院药学院，海南 海口 570）

·不良反应调查·

雷公藤制剂致肝毒性、生殖毒性和血液系统毒性不良反应回顾性分析

张玉萌1，朱丽萍2（1.解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.海南医学院药学院，海南 海口 571101）

目的：了解雷公藤制剂所致肝毒性、生殖毒性、血液系统毒性不良反应发生的特点和规律，为促进其安全使用提供参考。方法：检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库及中文科技期刊数据库，收集雷公藤制剂引起生殖毒性、肝毒性、血液系统毒性的病例，对其不良反应发生的特点进行归纳总结。结果：共检索到32篇文献，涉及病例43例。其中，致生殖毒性文献6篇，病例8例，主要临床表现为：闭经伴性欲减退，性激素水平下降，功能失调性子宫出血，卵巢、子宫萎缩等；致肝毒性文献7篇，病例10例，主要临床表现为：纳差、乏力、恶心、尿黄、黄疸、全身皮肤黏膜黄染、巩膜黄染、皮疹、发热等；致血液系统毒性文献19篇，病例25例，主要临床表现为：全身不适，腹痛，腹泻，伴发热，重度贫血、鼻出血、皮肤瘀斑等，严重者可致急性再生障碍性贫血，纯红再生障碍性贫血及粒细胞缺乏症、骨髓抑制、类白血病反应等。结论：雷公藤制剂具有肝毒性、生殖毒性和血液系统毒性，应严格掌握其适应证和禁忌证，控制合理的给药时间，小剂量、短期用药，关注配伍减毒和禁忌，选用新剂型如缓释片、双层栓剂等可以在一定程度上减少其不良反应的发生。

雷公藤；肝毒性；生殖毒性；血液毒性；药品不良反应

雷公藤是卫矛科雷公藤属植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f.的根，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛的功效，临床用于治疗类风湿性关节炎等免疫系统疾病。目前已上市的雷公藤制剂包括雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤双层片和雷公藤总萜片等。随着雷公藤制剂在临床的广泛应用，其不良反应报道也逐渐增多。2012年4月1日，国家食品药品监督管理局发布了第46期《药品不良反应信息通报》，提示关注雷公藤制剂的用药安全性。本文主要对雷公藤制剂引起的不良反应事件进行回顾性分析，总结其肝毒性、生殖毒性与血液系统毒性的发生特点，以期为提高其临床用药安全提供参考。

1 资料与方法

检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库及中文科技期刊数据库，以“雷公藤”、“闭经”、“卵巢早衰”、“精子异常”、“性欲减退”、“肝损伤”、“黄疸”、“转氨酶升高”、“血小板减少”、“白细胞减少”、“红细胞减少”等为关键词，分别检索雷公藤制剂引起生殖毒性、肝毒性、血液系统毒性的相关文献。

阅读全文，剔除综述性报道、重复病例，以及患者年龄、用药剂量、给药途径等情况不明的病例报告。对纳入的病例按照患者性别、年龄、原发病、家族史、过敏史、用法用量、联合用药情况及不良反应表现等进行统计分析。

2 结果

2.1 ADR病例的基本情况

2.1.1 生殖毒性共检索到雷公藤制剂引起生殖毒性的文献6篇，有效病例共8例，均为女性，年龄21 ～39岁。既往均无家族史，无过敏史。使用雷公藤多苷片4例，使用雷公藤片3例，使用黄藤浸膏片（每片含雷公藤甲素33 μg）1例。患者原发病为类风湿性关节炎4例，风湿病、肾炎、慢性荨麻疹、进行期寻常型银屑病各1例。

2.1.2 肝毒性共检索到雷公藤制剂引起肝毒性的文献7篇，有效病例共10例，男性3例，女性7例，年龄23 ～ 52岁。既往均无家族史，无过敏史。使用雷公藤片6例，使用雷公藤多苷片4例。原发病为类风湿性关节炎3例，类风湿症、风湿性关节炎、原发性肾病综合征、慢性肾病综合征、变态反应性亚败血症、肾小球肾炎、IgA肾病各1例。

2.1.3 血液系统毒性共检索到雷公藤制剂引起血液系统毒性的文献19篇，有效病例共25例，女性11例，男性14例，年龄9 ～ 75岁。既往均无家族史，无过敏史。使用雷公藤多苷片18例，使用雷公藤片6例，使用雷公藤糖浆1例。原发病为肾炎7例，肾病综合征6例，类风湿性关节炎4例，系统性红斑狼疮和关节疼痛各2例，IgA肾病、舌扁平苔藓、银屑病、嗜酸性筋膜炎各1例。

2.2 用法用量

43例患者均按照说明书上的推荐剂量用药（雷公藤片与雷公藤多苷片的剂量为1 ～ 1.5 mg·kg-1·d-1），无超剂量使用情况。

2.3 联合用药

43例病例中，联合用药12例。其中，雷公藤多苷片+醋酸泼尼松片2例，雷公藤多苷片+强的松1例，雷公藤多苷片+复方青黛丸1例，雷公藤多苷片+红花注射液+双嘧达莫片1例，雷公藤片+强的松2例，雷公藤片+强的松+双嘧达莫片+肝素+脂必妥1例，雷公藤片+氨苄青霉素+大蒜素注射液1例，雷公藤片+注射用青霉素钠1例，雷公藤片+蝮蛇抗栓酶+复方丹参注射液+丁脲胺+地塞米松注射液+人血白蛋白注射液1例，雷公藤片+强的松+硝苯地平缓释片+双嘧达莫片+注射用青霉素钠+复方丹参注射液+蝮蛇抗栓酶+丁脲胺1例。

2.4 ADR的临床表现及转归

2.4.1 生殖系统毒性雷公藤制剂致生殖系统毒性发生于用药3 ～ 210 d后，主要表现为：闭经伴性欲减退，闭经伴阵发性潮热，出汗，闭经，性激素水平下降，功能失调性子宫出血，卵巢、子宫萎缩；实验室检查显示，女性子宫小于正常，性激素水平明显降低。停用雷公藤制剂，给予雌、孕激素周期治疗，并按中医辨证论治的原则，周期性选方用药[1]。经治疗后，8例患者中有5例恢复，1例未恢复，2例情况不详。

2.4.2 肝毒性雷公藤制剂致肝毒性发生于用药6 ～180 d后，主要表现为：纳差、乏力、恶心、尿黄、黄疸、全身皮肤黏膜黄染、巩膜黄染、皮疹、发热；实验室检查：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转移酶均升高，总胆红素发生改变。停用雷公藤制剂，给予常规保肝、降酶、退黄等治疗，应用维生素、复方丹参注射液、能量合剂等静脉点滴[2]。经治疗后，10例患者中有7例完全恢复，2例未恢复，1例情况不详。

2.4.3 血液系统毒性雷公藤制剂致血液系统毒性发生于用药0.18 ～ 120 d后，主要表现为：全身不适，腹痛，腹泻，伴发热，重度贫血、鼻出血、皮肤瘀斑等，严重者可致急性再生障碍性贫血[3]，纯红再生障碍性贫血[4]及粒细胞缺乏症、骨髓抑制、类白血病反应等；实验室检查：白细胞、红细胞、血小板减少，以粒细胞减少最常见。停服雷公藤制剂，给予输注新鲜血液、血小板、血细胞等，同时给予肾上腺皮质激素、能量合剂及中药治疗[5]。25例患者中，21例经治疗后恢复，2例治疗无效后死亡，2例情况不详。

3 讨论

3.1 雷公藤制剂致肝毒性的发生机制

3.1.1 脂质过氧化反应雷公藤制剂在肝内经代谢转化为亲电子基、自由基及氧基，与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化从而产生氧化和抗氧化的不平衡状态，造成大量脂质过氧化物的产生，导致肝细胞坏死[6]。

3.1.2 免疫性损伤雷公藤原药或其代谢产物可激发肝内免疫应答（Kupffer细胞被激活），引起免疫介导性肝毒性。Kupffer细胞占机体吞噬细胞的80% ～90%，具有强大的吞噬作用，并能释放多种活性介质，如肿瘤坏死因子（TNF）和NO，当Kupffer细胞被激活后，其释放大量TNF及NO，TNF的过度分泌可引起肝损伤，NO的过度释放对机体也有毒性作用，这也可能是雷公藤制剂引起急性肝毒性的机制之一[7]。

3.1.3 P450酶系代谢异常药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系，最重要的是P450酶系，其对药物的代谢表现为代谢解毒或代谢活化，因此P450酶系的代谢异常将影响药物在体内的消除速率，进而改变药物的毒性作用。此外，年龄、性别和人种不同，P450酶系对雷公藤制剂的代谢能力不同，也有可能引起肝毒性[8]。

3.2 雷公藤制剂致生殖毒性的发生机制

在雷公藤治疗过程中，女性患者出现闭经与下丘脑-垂体-卵巢轴的功能状态有关[9]。雷公藤可以抑制各级卵泡和黄体的形成，抑制黄体功能和排卵，降低雌激素和孕激素水平，升高雄激素水平，从而对卵巢功能具有抑制作用[10]。

文献中未出现雷公藤制剂对男性生殖系统损伤的案例数据，并不意味着雷公藤制剂对男性生殖系统没有损伤。有研究[11]发现，其在体外能明显抑制幼鼠睾丸生精细胞的活性，呈剂量-效应关系，作用后生精细胞凋亡数量明显增加。另有研究[12]报道，雷公藤多苷（20 mg·kg-1）灌胃6周后，大鼠精子细胞的凋亡率显著增加，同时NO和丙二醛的含量显著增加，精子膜脂流动性和 SOD含量降低，说明其可致大鼠精子膜脂质过氧化损伤、膜结构受损以及膜流动性下降，多种因素综合作用使精子凋亡率升高。

3.3 雷公藤制剂致血液毒性的发生机制

对雷公藤多苷片所致血液系统毒性患者进行检测，结果显示其骨髓T淋巴细胞数增多，CD8+T淋巴细胞集落增高，CD4+T淋巴细胞减少，CD4+T/CD8+T降低，T淋巴细胞处于激活状态[13]。考虑其发病机制可能与产生药源性异常免疫反应，损伤造血干（祖）细胞引起造血功能衰竭有关[14]。

另外，雷公藤及其制剂在小剂量时均可引起实验动物白细胞减少，大剂量可引起白细胞及红细胞减少、骨髓抑制[15]，可能是由于雷公藤甲素影响了细胞内DNA的合成和复制，从而抑制细胞增殖，使骨髓内的干细胞、B淋巴细胞的增殖功能受到抑制[16]。

3.4 雷公藤制剂的毒性成分及损伤器官的关系

雷公藤制剂对人体血液系统、肝和生殖系统的损害都较为严重，可能是由于雷公藤制剂对更新较快的组织和细胞（尤其是造血干细胞）具有较明显的细胞毒作用所致[17]。雷公藤的毒性来源于其复杂的化学成分及生理活性成分，依毒性大小依次为二萜类、生物碱、三萜类及苷类。二萜类化合物主要损伤心、肝、胃肠道及骨髓；生物碱类主要损害肝，并可破坏红细胞，引起进行性贫血，甚至诱发肾小管缺氧性损害，损伤中枢神经系统，可导致严重营养不良性改变[18]。

3.5 雷公藤制剂的临床用药提示

3.5.1 严格掌握适应证和禁忌证应仔细阅读相关药品说明书，了解其适应证、禁忌证及注意事项。2012年10月18日，国家食品药品监督管理局发布了关于修订雷公藤中成药说明书的通知，在新修订的说明书中，其禁忌证包括：儿童、育龄期有孕育要求者、孕妇和哺乳期妇女禁用；心、肝、肾功能不全者禁用；严重贫血、血小板和白细胞降低者禁用；胃、十二指肠溃疡活动期患者禁用；严重心律失常者禁用；老年患者因肾功能减退应适当减量。雷公藤可能对部分儿童青春期的第二性征和性腺发育有一定影响，因此建议雷公藤类制剂慎用于小儿，避免大剂量长期应用。另外，雷公藤可以通过乳汁导致婴幼儿中毒，所以哺乳期妇女应慎用雷公藤制剂。此外，用药期间应监测有关的生理功能指标如血常规、尿常规、血中激素水平等，以便及时调整用药。

3.5.2 控制合理给药时间雷公藤制剂的治疗剂量与中毒剂量非常接近，因此，给药时间对雷公藤的毒性有显著的影响[19]。临床观察发现，中午服药不良反应较严重，睡前服药或饭后服用可在一定程度上减轻不良反应。服药后饮酒则增加不良反应发生的可能性，忌空腹服用。

3.5.3 应小剂量、短期用药有文献[20]显示，雷公藤制剂的剂量与不良反应发生率呈正相关。本次调研的病例中，有一例患者按常规用量服用雷公藤多苷片达8年之久，累积剂量达40 000 mg，最终因骨髓增生异常死亡。有研究[21]观察了雷公藤风湿药酒对大鼠的长期毒性反应，结果显示雷公藤风湿药酒连续灌胃给药3个月后，各剂量组均有不同程度的肝坏死和肾近曲小管上皮细胞轻、中度水肿，大剂量组生殖细胞数量轻度减少。故建议应用雷公藤制剂应以小剂量（每日30 mg）维持治疗为佳，在服药第1周内采用治疗剂量的上限量，使血药浓度达到峰值后，减少用量的1/3继续用药，并可将日服量由tid改为bid，保持疗效不变，但不良反应可明显减少或减轻；在用药3个月病情稳定后，用原1/3剂量维持治疗即可[22]。

3.5.4 选用新剂型可降低不良反应雷公藤缓释片采用固体分散剂和阻滞剂制成，患者服用后30%的药物在胃内吸收，70%的药物在肠道吸收，既保持了有效的血药浓度，也显著地降低了消化道的不良反应[23]。雷公藤双层栓剂的上层为空白层，下层为含药层，当药物进入肛管后，空白层首先溶化，形成液态基质屏障层，防止药物层溶化后向上扩散，避免了相当一部分的药物由上静脉经门静脉吸收，而直接从直肠中下静脉和肛管静脉绕过肝脏，进入体循环。该制剂的生物利用度高，对肝及胃肠道毒性小，对不便口服者是一种比较理想的给药途径[18]。此外，雷公藤外用制剂通过皮肤黏膜吸收，毒性较小。

3.5.5 配伍减毒与配伍禁忌有文献[24]指出，雷公藤与祛风活血、补肾益气药合用，在缓解关节疼痛、肿胀、晨僵方面起效快，作用明显，既增强了雷公藤的药效作用，又可明显减少其不良反应；使用白芍总苷联合雷公藤治疗风湿性关节炎，可明显延长雷公藤所致肝损伤发生时间；雷公藤多苷联合多抗甲素治疗口腔扁平苔癣有肯定疗效，无明显不良反应[25]。保肝解毒颗粒可使雷公藤多苷所致急性肝细胞损伤得到不同程度的改善[19]。此外，雷公藤制剂还可与糖皮质激素交替使用，对生殖系统造成的损害不严重，停药后可迅速逆转，长期服用糖皮质激素可使肾上腺皮质萎缩，而雷公藤具有兴奋肾上腺皮质功能的作用，二者交替使用可缩短各自的疗程，减少各自的不良反应，保证长期连续治疗。另外，有文献[26]报道，雷公藤制剂与阿司匹林合用可能加重胃肠道反应，与氯霉素合用会增加血液系统不良反应，与氨基糖苷类合用会加大对肾脏功能的损害。

3.5.6 中毒的解决雷公藤中毒抢救时除常规催吐、洗胃、输液等对症支持治疗外，目前尚无特异对抗雷公藤的西药。可用鲜风尾草500 ～ 1000 g煎水内服或用绿豆125 g，甘草50 g煎水分服，也可用鲜萝卜125 g或莱菔子250 g炖服[27]。用鲜韭菜汁、生鸡蛋清或浓茶以保护胃黏膜也是解毒的办法[28]。

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Retrospective analysis on hepatotoxicity, reproductive toxicity and hematotoxicity caused by tripterygium wilfordii preparations

ZHANG Yu-meng1, ZHU Li-ping2(1. Department of Pharmaceutial Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Medicine College, Hainan Medicine Institute, Haikou 571101, China)

Objective:To investigate the characteristics and rules about liver injury, reproductive toxicity, and hematotoxicity caused by the tripterygium wilfordii herb and its preparations, in order to provide references for the safety use in clinic.Methods:The case reports on reproductive toxicity, liver injury and hematotoxicity caused by tripterygium wilfordii herb and its preparations were collected from China Biology Medicine disc, The Chinese Journal Full-text Database, and the VIP Chinese Scientific and Technical Periodicals Database. The characteristics of these ADR cases were analyzed.Results:There were 43 ADR cases reported in 32 articles. The main clinical manifestations of eight reproductive toxicity cases reported in six articles were amenorrhea with hypaphrodisia, decline of sex hormones level, dysfunctional uterine bleeding, atrophy of ovary and uterus. The main clinical manifestations of ten liver injury cases reported in seven articles were jaundice, icteric sclera, erythra, fever, and so on. The main clinical manifestations of twenty- fi ve hematotoxicity cases reported in nineteen articles were general malaise, anemia, hemorrhinia, skin ecchymosis, acute aplastic anemia, pure red cell aplasia, etc.Conclusion:Tripterygium wilfordii preparations can induce the damage of reproductive system, liver and blood system, which can be alleviated by complying with its indication and contraindication, choosing rational medication time, small dose and short-time medication, paying more attention to the compatibility, selecting the new preparations, and so on.

Tripterygium wilfordii; Liver injury; Reproductive toxicity; Hematotoxicity; Adverse drug reaction

R969.3

A

1672 – 8157(2014)03 – 0173 – 04

2013-11-05

2014-01-14）

张玉萌，女，主管药师，主要从事中药临床药学工作。E-mail：13810978492@126.com