Miller Fisher综合征和Bickerstaff脑干脑炎：抗GQ1b抗体综合征？

王志丽 杨利 谭利明

20世纪50年代，Bickerstaff和Miller Fisher分别描述了一系列表现为急性眼外肌麻痹、共济失调的病例，并分别将其命名为Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)及Miller Fisher综合征(Miller Fisher syndrome，MFS)。两者均为临床少见的炎性脱髓鞘性疾病。BBE患者常表现有意识障碍和(或)锥体束征阳性，提示存在中枢神经系统病变。而MFS患者伴有腱反射消失，则与外周神经病变有关，并认为是吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的变异型。有关BBE与MFS、GBS的疾病分类问题一直存在着争议：BBE究竟为一独立的疾病还是MFS或GBS的变异型？针对抗GQ1b抗体的深入研究和“抗GQ1b抗体综合征”概念的提出极大地促进了对MFS、BBE及相关疾病的认识。现将有关MFS、BBE及抗GQ1b抗体综合征的最新研究进行综述。

1 历史与现状

1951年，Bickerstaff和Cloake报道了3例表现为嗜睡、眼肌麻痹和共济失调的病例，并推测其病灶位于中脑[1]。1956年，Miller Fisher描述了3例表现为急性眼外肌麻痹、共济失调及腱反射消失的病例，此后的文献将此三联征命名为“Miller Fisher综合征”[2]。1957年Bickerstaff在原来已报道3例病例的基础上增加了5例，并将这种表现为急性对称性眼外肌麻痹、共济失调伴有意识障碍和(或)锥体束征的疾病命名为“脑干脑炎”[3]。直到1978年在撰写 “脑干脑炎(Bickerstaff 脑炎)”一文中再次阐述了这一疾病后，将该综合征命名为“Bickerstaff脑干脑炎”。BBE与MFS的症状存在着交叉重叠，原始文献就曾报道1例(1/3)MFS表现有嗜睡[2]，4例(4/8)BBE存在腱反射减弱或消失[3]。一直以来对两者是否为两种不同的疾病存在争议。1982年Al-Din等(包括Bickerstaff在内)报道了18例BBE病例，并提出了“疾病谱”的概念，认为主要表现为中枢神经系统病理过程的BBE代表疾病谱的一端，而另一端则为周围神经病变(MFS)，两者之间为中央和周围神经系统同时受累的疾病[4]。Ropper曾评论该文章并表示其中6例为典型的MFS，12例为脑干受累而无周围神经病变的疾病。直到20世纪90年代，相关研究陆续发现MFS和BBE患者血清中普遍存在特异性相同的抗GQ1b IgG抗体，并已认为此抗体是MFS的诊断标志物，提示MFS和BBE两者存在共同的自身免疫性发病机制。 2008年Ito等对581例BBE和MFS患者进行回顾性对比研究，结果显示两者存在共同的抗体，相似的前驱感染病史及症状、头部MRI及神经电生理检查结果，证明BBE与MFS为一可累及中枢及周围神经系统的连续性疾病[5],并提出“Fisher-Bickerstaff综合征”来概括典型的MFS、BBE及无法明确诊断为MFS或BBE的疾病。近期提出的“抗GQ1b抗体综合征”的概念，期望将有着共同血清抗体的不同临床表现的MFS、BBE及其他相关疾病概括入此诊断名词中，不仅利于临床诊断，也有益于理解病因相同、临床表现不同的连续的疾病谱[5-7]。

2 流行病学

MFS和BBE均为临床少见疾病。西方国家MFS年发病率约0.09/10万，占GBS的1%～5%，亚洲东部国家和地区MFS发生率较世界其他国家和地区高，日本约为GBS患者的25%，台湾地区约为18%～19%。BBE的发病率则更低，2012年Koga等[8]对日本2006-2009年的脑干脑炎进行调查研究，结果显示BBE的发病率约为0.078/10万。

3 病因及发病机制

研究结果显示，绝大多数的MFS和BBE患者存在前驱感染病史，其中上呼吸道感染较腹泻多见。血清学证据提示主要的致病微生物为空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni，CJ)和流感嗜血杆菌(H. influenza，Hi)[9-11]。这提示两者存在共同的病因及发病机制。

分子模拟假说认为CJ等革兰阴性菌外膜的脂低聚糖(lipo-oligosaccharide，LOS)与周围神经膜组分(神经节苷脂)之间发生交叉免疫反应导致GBS的发生。免疫组化研究发现，从BBE和MFS患者体内分离出来的CJ和Hi的外膜组分LOS与GQ1b抗原表位之间存在分子模拟，进而证实了MFS和BBE的发病机制也与分子模拟及交叉免疫有关[10, 12-13]。与GBS患者感染CJ的血清型(HS：19)和基因型(Cst-ⅡThr51)不同，MFS和BBE患者感染血清型(HS：2)及基因型(Cst-ⅡAsn51)的CJ[14]。易感宿主感染携带有Cst-Ⅱ(Thr 51)的CJ菌株，可合成GM1样和GD1a样LOS，诱导产生抗GM1和抗GD1a IgG抗体，并与运动神经轴突高表达的GM1和GD1c结合，导致GBS(AMAN)肢体无力症状；而感染携带Cst-Ⅱ(Asn51)的CJ菌株，则合成GT1a样或GD1c样 LOS，模拟表达GQ1b，诱导产生抗GQ1b IgG抗体，并与动眼神经、滑车神经、展神经及四肢肌梭上高表达的GQ1b结合，导致MFS、BBE中眼外肌麻痹和共济失调症状，同时也可与脑干部位表达的GQ1b结合，导致BBE中意识障碍症状。一些MFS重叠GBS(MFS/GBS)或BBE重叠GBS(BBE/GBS)的患者可能同时产生抗GM1、GD1a、GQ1b IgG抗体[5-6,13]。近期有报道称在BBE和MFS患者血清中发现了电压门控钾通道抗体(VGKC-Ab)及其他抗神经元抗体ADDIN NE.Ref.{42ADD751-E516-4346-9AEE-D2A9C17C5371}[15]。尽管这些抗体的致病机制及意义仍不清楚，却为将来的研究提供了新的视角。

4 病理

初期的一些MFS尸检结果显示周围神经存在严重脱髓鞘伴有血管周围单核细胞浸润，类似于急性感染性多发性神经炎(AIDP)特征，脑干部位正常。但另有研究曾报道6例MFS尸检结果，其中3例存在脑干部位炎性病变，6例存在脑神经脱髓鞘。Bickerstaff报道的1例BBE尸检结果显示脑干星形胶质细胞增生相关的水肿改变，而无明显的神经元死亡，小脑可见弥漫性、轻度浦肯野细胞丢失。该作者认为此表现是由于感染继发性或者针对感染的高敏反应产生的脑水肿所致，疾病的进程类似感染性周围神经炎[3]。此后报道的BBE患者尸检结果均有明确的脑干炎性改变[4, 11]。Yuki等曾报道1例BBE重叠GBS患者尸检结果显示其较大的脊神经根部有髓神经纤维的髓鞘脱失，脑神经也存在类似改变，但中脑、脑桥及延髓均正常。病理资料提示MFS可累及中枢神经系统，BBE亦可合并周围神经受累，且两者的炎性反应过程与均GBS相似，三者紧密相关，形成一可累及中枢及周围神经系统的连续性疾病谱。

5 临床特征

5.1临床表现既往研究表明MFS和BBE的临床表现非常相似，其中有针对MFS(118例)与BBE(62例)的大样本研究显示：复视、共济失调或两者同时出现为两者主要的临床首发症状。所有患者表现有眼外肌麻痹和共济失调，且上睑下垂、眼内肌麻痹、延髓麻痹、面瘫、轻度肢体无力、浅表感觉减退等症状的发生率也相似[9, 11]。两者间存在的主要不同之处为：BBE患者的意识障碍、腱反射正常或亢进、Babinski征阳性等较MFS多见。MFS患者则腱反射减弱或消失较BBE常见[5]。

5.2实验室检查

5.2.1抗体检测：MFS和BBE患者血清抗GQ1b抗体阳性率均较高(77%～83%，66%～68%)，同时BBE患者还被检测出抗GM1、GD1a或抗GalNAC-GD1a IgG抗体[5, 9, 11]。Okada等的研究结果显示， 194例血清抗GQ1b IgG抗体阳性的患者中MFS 110例，MFS/GBS 31例，急性眼外肌麻痹15例，BBE 12例，BBE/GBS 11例，GBS 8例，且患者均存在抗GM1或GD1a IgG抗体；而抗GM1、GD1a或抗GalNAC-GD1a IgG抗体则与GBS(AMAN)密切相关；MFS、BBE及GBS存在共同的自身免疫性抗体，证实三者之间存在连续性，为此Okada等[16]首次提出了“抗GQ1b IgG抗体综合征”的概念。

5.2.2脑脊液检查：MFS、BBE与GBS脑脊液表现相似，研究发现约一半的MFS和BBE患者发病4周内有脑脊液蛋白升高，并出现蛋白细胞分离现象，其中第2～3周的出现率均明显升高。不同的是BBE患者脑脊液细胞数升高的出现率明显较MFS增多，可能的原因为BBE患者血-脑脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier, BCB)破坏较严重，渗透性增加，致使白细胞易渗入脑脊液中[9, 11, 17]。

5.2.3影像学及神经电生理表现：Ito等[5]对581例BBE和MFS患者的大样本对比研究结果显示11%的BBE患者头部MRI检查示T2WI高信号异常病灶，位于脑桥(4例)、丘脑(2例)以及小脑、延髓、中脑、小脑上脚或胼胝体(各1例)；1%的MFS患者头部MRI也存在T2WI高信号，位于中脑、小脑、小脑中脚各1例；57%的BBE和25%的MFS存在脑电图(EEG)异常结果，主要表现为弥漫性θ或δ慢波活动。

神经电生理研究结果显示，MFS患者存在周围神经病变，且一些尸检病理结果示周围神经脱髓鞘改变。但Fisher报道的患者中1例存在嗜睡[2]，其他研究显示一些MFS患者表现有核上和核间性眼肌麻痹症状，视觉、听觉及体感诱发电位存在异常表现[18]，且Ito等的大样本病例研究显示头部MRI检查脑干及小脑部位可见异常信号灶及EEG检查结果异常不仅存在于BBE患者中，也存在于意识清醒的MFS患者中，提示MFS不仅有周围神经系统受累，也可累及中枢神经系统。一项62例BBE患者的研究显示，BBE除表现有意识障碍、锥体束症阳性、头部MRI脑干异常信号、EEG异常等提示中枢神经系统病变外，还存在肢体远端感觉、腱反射减退或消失、运动传导速度异常等周围神经系统病变表现[11]。这些研究进一证实了BBE与MFS为可同时累及中枢及周围神经系统的连续的疾病谱。中枢神经系统和周围神经系统的共同参与，驳斥了简单的仅周围神经病变参与MFS和仅中枢神经系统病变参与BBE的观点。

5.2.4抗体、病变部位与临床表现的关系：免疫组化研究显示人类第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅺ、Ⅹ对脑神经的髓外部分及神经-肌肉接头(NMJ)处存在GQ1b的高表达[13, 19]。患者感染携带有GQ1b抗原表位的病原微生物后产生抗GQ1b抗体，攻击表达GQ1b的脑神经及NMJ，从而产生眼外肌麻痹、上睑下垂和延髓麻痹症状。

既往研究认为共济失调是由于小脑病变或是客观感觉障碍所致，由于缺乏小脑部位的病理改变及小脑性病态语言症状，且MFS感觉障碍极少见，故不太支持此机制[6]。Ropper等曾提出共济失调可能的机制为纯粹外周起源的关节位置觉与肌梭本体感觉传入异常所致。针对MFS和BBE患者的躯体摇摆分析研究结果支持肌梭传入系统功能障碍导致特殊感觉性共济失调证实了这一假说[5,20]，且这些肌梭内Ⅰa类传入纤维高表达GQ1b、GD1b[19]。人类背根神经节的一些大的神经元表面也表达GQ1b，且缺乏血神经屏障，抗GQ1b抗体可与之发生免疫反应。依据以上研究，推测导致MFS、BBE共济失调的可能病变部位包括肌梭、Ⅰa类肌肉传入神经纤维和背根神经节的周围神经系统，在严重病例中病变可能达到脑干等中枢部位。推测这也可能是腱反射消失的责任病灶所在[6, 9]。

BBE患者常表现有意识障碍，提示存在脑干等中枢神经系统受累。通常BCB可滤过血液循环中的大分子致病物质从而保护大脑实质，但是在某些部位(延髓后部等)渗透性相对较大，血液中的大分子物质可通过此处进入脑干实质。另外，有研究发现BBE患者血清中某些可溶性体液因子可刺激人脑微血管内皮细胞(BMECs)分泌基质金属蛋白酶-9(MMP-9)，从而破坏BCB，而MFS患者血清中的MMP-9的分泌无变化。故推测BBE患者血液中的抗GQ1b抗体等更易通过BCB到达脑干，侵犯脑干网状激活系统，导致意识障碍，而MFS患者则少见意识障碍的发生[7, 11, 17]。

6 诊断方法

BBE及MFS的诊断主要依靠临床表现，“4周内出现进行性、相对对称性的眼外肌麻痹和共济失调”被认为是诊断两者的共同临床特点。同时伴有腱反射减弱或消失、意识清醒需考虑MFS的诊断，伴有意识障碍或锥体束征则需要考虑BBE。然而腱反射减弱或消失并非BBE诊断的排除条件。基于GBS的诊断标准，若其他症状非常典型，病理征阳性(足底伸肌反射)并不能排除MFS的诊断。支持两者的诊断条件包括神经系统症状出现前4周内有前驱感染症状，脑脊液出现蛋白细胞分离现象，血清抗GQ1b抗体阳性[2-4, 9, 11, 16]。近年有学者提出：当患者表现有MFS、BBE或其他抗GQ1b抗体综合征亚型(急性眼外肌麻痹、共济失调型GBS、咽-颈-臂综合征、MFS/GBS、BBE/GBS)的临床特征，同时伴有特异性及灵敏度均高的抗GQ1b抗体时，需要考虑抗GQ1b抗体综合征的诊断[6]。

7 治疗及预后

MFS和BBE均为少见疾病，目前尚无有关前瞻性随机对照的治疗性研究。两者的治疗很大程度上是来自GBS的治疗经验。有关MFS的两个回顾性研究结果显示静脉注射丙种球蛋白(IVIG)可轻度改善眼外肌麻痹和共济失调症状，而血浆置换(PE)并无此作用，且两者均不能改善MFS的远期预后[21-22]。最近一项65例中国MFS患者的临床预后研究表明，MFS为一可自然恢复、预后良好的疾病，考虑两者治疗的成本及潜在的不良反应，在疗效不确定的情况下需谨慎使用[23]。但若MFS患者进展为GBS或出现BBE症状，由于可能导致呼吸衰竭或严重的轴索变性，则要考虑尽快使用IVIG或PE[9]。BBE患者虽可见意识障碍和严重神经受损表现及少数死亡病例，但总体预后较好[11]。部分研究报道PE、IVIG、IVIG联合大剂量甲泼尼龙冲击治疗对BBE有效，考虑到BBE与GBS发病机制相似，可予使用。近年有报道补体抑制剂如依库珠单抗(eculizumab)和补体C5抑制重组蛋白(rEV576)在抗神经节苷脂抗体介导的神经病变的动物模型研究中效果显著。上述治疗方法的确切疗效均需大规模的前瞻性随机对照性临床试验来验证。

综上所述，MFS和BBE存在相似的前驱感染病史、共同的自身免疫性抗体及发病机制，相似的临床特征，且与GBS密切相关，表明两者之间存在连续性，为可累及中枢及周围神经系统的同一自身免疫性疾病谱的一部分。抗GQ1b抗体综合征这一定义更加适合概括有不同临床表现，但病因和发病机制相同的MFS、BBE及其他相关疾病的疾病谱。今后的研究有待于在此基础上进一步探索MFS和BBE的异同及两者关系。

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