生物标志物在社区获得性肺炎诊治中的应用进展

龙 威 黄高忠

生物标志物在社区获得性肺炎诊治中的应用进展

Application of biomarkers for diagnosis and treatment in community-acquired pneumonia

龙 威 黄高忠

肺； 社区获得性肺炎； 生物标志物

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)是威胁人类健康尤其是老年人群的常见疾病之一。随着耐药菌株不断涌现，临床抗感染的治疗效果不尽人意，CAP的病死率居高不下，是感染性疾病死亡的首要原因[1]。由于CAP在世界范围内的高发病率和病死率给社会带来巨大的经济负担[2-3]，世界各国相关权威机构为了提高CAP的诊治水平，改善患者的预后，节约有限的医疗卫生资源，纷纷出台CAP的诊治指南并不断修订[4-6]。在CAP整个治疗过程中，病情评估、预后预测、抗生素的使用是最重要的几个环节，关系到CAP的治疗成败，而越来越多的生物标记物被用于这几个环节中，现对此领域最新进展做一综述。

一、CAP病情评估现状

CAP诊断成立之后的最重要一步就是病情的评估与分级，只有正确的对患者进行评估才能决定其治疗地点及后续的治疗策略。美国1年花费在CAP上的治疗费用大约在100亿美元左右，CAP在门诊治疗的均次费用约300美元，而住院治疗均次费用高达7000美元以上。因此利用一个客观的危险因素评分和严重程度分级标准可以帮助医生更好地判断患者的治疗地点是在门诊、住院部还是在ICU，从而可更有效地利用有限的医疗资源[7-8]。

北美目前使用PSI评分(pneumonia-specific severity of illness)评估CAP患者病情[9]。在PSI里面的20个条目中每1项都有各自的分数，将最终的分数相加可以将危险因素分为5级;其中的1～3级属于低危，可以门诊治疗；4～5级则相对高危，需要住院治疗。欧洲也有自己的简化标准(CURB-65)[10]:意识障碍(conscious):1分;血尿酸氮>7 mmol/L(20 mg/L):1分;呼吸频率>30次/min:1分;收缩压<90 mmHg或舒张压<60 mmHg:1分;年龄>65岁:1分，将最后的得分相加进行评价;得分在0～2分之间的患者30 d病死率依次为0.7%，2.1%，9.2%；得分在3～5分则属于高危患者，病死率分别为14.5%，40%，14%;建议0～1分患者可以门诊治疗，2分患者住院治疗，3～5分应该入住ICU。PSI和CURB-65均对CAP患者的病情评估有一定作用[11]，但PSI由于项目繁多，耗时耗力，临床推广不易;CURB-65虽较为简单易用，但对预后预测作用较差。

除了上述两个评分标准外，传统的白细胞计数(white blood count, WBC)和C反应蛋白(c-reactive protein, CRP)等也应用在临床上协助判断病情，但由于特异性和敏感性均不够理想，近年一些新的生化标记物如前肾上腺髓质素(proadrenomedullin, ProADM)、降钙素原(procalcitonin,PCT)等已被用于CAP的病情评估和预后判断。

二、生物标志物与CAP病情评估及预后判断

1. ProADM: 肾上腺髓质素(adrenomedullin, ADM)具有调节免疫和代谢作用，同时具有抗菌活性，菌血症时循环中ADM浓度升高，但其生成后迅速从循环中清除而难以被检测，但与ADM等分子量一道分泌的前体- ProADM，则具有更长的半衰期，易于测定[12]。

ProADM在CAP中的应用始于2006年Christ-Crain等[13]的研究，该研究共纳入302例CAP患者，检测了包括ProADM、CRP、WBC等指标，对患者进行了PSI评分。ProADM水平与PSI评分密切相关(r=0.64，P<0.001);患者入院时ProADM 水平[中位数1.1 nmol/L(四分位间距0.7～1.9 nmol/L)]明显高于6周以后的水平[中位数0.7 nmol/ L (四分位间距0.5～1.0 nmol/ L)](P<0.001);血培养阳性患者的ProADM 水平[中位数2.4 nmol/L(四分位间距1.6～3.0 nmol/ L)]明显高于血培养阴性患者的水平[中位数1.0 nmol/L(四分位间距0.6～1.7 nmol/L)](P<0.001);死亡患者的ProADM 水平[中位数2.1 nmol/L(四分位间距1.5～3.0 nmol/L)]明显高于存活患者的水平[中位数1.0 nmol/L(四分位间距0.6～1.6 nmol/ L)](P<0.001)。该研究初步表明ProADM可以反映CAP患者病情严重度，对预后有一定的预测价值。

在之后进行的包括28家医院对1653例患者的多中心研究中，Huang等[14]进一步证实了ProADM对CAP预后的价值。随着PSI分级从Ⅰ-Ⅱ级升到Ⅴ级，ProADM水平也逐渐升高(P<0.001)。30 d内死亡患者的ProADM 水平[中位数1.6 nmol/L (四分位间距1.1～2.8 nmol/L)]明显高于存活患者的水平[中位数0.9 nmol/L(四分位间距0.7～1.4 nmol/L)](P<0.0001)。在30 d病死率的受试者工作曲线(receiver operating characteristic, ROC)分析中，ProADM的AUC为0.76，以1.3 nmol/L作为截断值预测CAP患者30 d病死率，其敏感度为0.68，特异度为0.73，阳性似然比为2.5，阴性似然比为0.44。

在另外一项多中心研究中纳入了1359例CAP患者，Albrich等[15]把ProADM水平和CURB65联合起来组成新的评估系统CURB65-A。研究结果发现CURB65-A比CURB65可以更好地预测CAP患者的不良事件发生和预后。CURB65-A的I级包括CURB65评分0～1分和ProADM≤0.75 nmol/L的患者，其不良事件发生率和病死率分别为3.9%和0.65%;Ⅱ级包括CURB65评分2分和ProADM≤1.5 nmol/L的患者或者CURB65评分0～1分和ProADM 0.75～1.5 nmol/L的患者，其不良事件发生率和病死率分别为8.6%和2.6%;Ⅲ级包括其他未归于以上两类的患者，其不良事件发生率和病死率分别为21.6%和9.8%。ROC分析表明，CURB65-A对CAP患者30 d病死率预测的AUC为0.80(0.73～0.86;P<0.001)。

在最近进行的一项研究中，Courtais等[16]同样发现了ProADM水平与PSI评分密切相关(ρ=0.584，P<0.001)。在PSI评级Ⅳ和Ⅴ级的患者中，ProADM水平可以很好的预测患者死亡(OR， 4.681; 95%CI:1.661～20.221，P=0.012)，且优于PSI的预测价值(OR，1.022; 95%CI: 0.994～1.051，P=0.122);ROC分析还发现，PSI联合ProADM预测30 d病死率的AUC可达0.804，而单独应用PSI的AUC只有0.712(P<0.01)。Guertler等[17]对877例CAP患者出院后进行了长达18个月的随访，至随访结束时有17.3%的患者死亡，多因素回归分析表明入院时的高ProADM水平(>1.97 nmol/L)是CAP患者远期死亡的独立预测因子。Krüger等[18]的研究则将ProADM与其他几个生物标记物进行了比较，发现ProADM作为独立因子在预测CAP患者28 d(HR:3.67)和180 d(HR:2.84)病死率方面，优于CRP、PCT、心钠素前体及内皮素前体等标记物。

ProADM水平能够较好的反映CAP患者的病情严重度，并且对CAP患者的长期预后有较高预测价值，其灵敏度和特异度均高于传统的CRP和WBC等指标，如果将其与目前使用的PSI或者CURB65相结合，则能对患者的病情及预后进行更准确的判断。必须强调的是，以上几项研究均为观察性研究，ProADM的实际价值如何还需要在多中心的干预性研究中进一步验证。

2. CRP: CRP在机体受到感染或组织损伤时水平上升，可以激活补体并加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死及凋亡的组织细胞。因为其高灵敏度和低特异度的特征，CRP被认为在CAP的诊断和鉴别诊断中作用不大，对其临床应用价值也始终存在争议[19]。Chalmers等[20]检测了570例CAP患者入院时和入院第4天的CRP水平，发现入院时CRP低于100 mg/L的患者，其30 d病死率、合并症发生率以及需要机械通气的比例均较低，第4天CRP水平下降不到50%是30 d死亡的独立预测因子(OR:24.5; 95%CI:6.4～93.4，P<0.0001)，因此认为CRP是CAP病情严重度的评价指标，30 d预后的独立预测因子。在另一项包含有111例重症CAP患者的研究中，Nseir等[21]也发现治疗2 d后CRP水平下降不到25%是30 d死亡的独立预测因子(OR: 3.07; 95%CI: 2.84～5.03，P=0.002)。

但Thiem等[22]在包含有391例老年CAP患者的研究中，发现存活患者的CRP水平(99.0±87.5 mg/L)和死亡患者(100.8±87.3 mg/L)并无明显差异(P=0.33);在不同PSI分级的患者之间，CRP水平也未见明显差异，研究者据此认为CRP在估计CAP患者预后方面作用不大。

3. D-二聚体: D-二聚体是纤溶酶水解交联纤维蛋白降解后形成的纤维蛋白特异性降解产物，为纤维蛋白降解产物中的最小片段，是体内高凝状态和纤溶亢进的分子标记物之一。凝血/纤溶系统功能障碍在CAP炎症的发生、发展中同样起着重要作用， 随着肺部感染的加重，凝血/纤溶系统出现失衡，D-二聚体水平随之发生变化。

Chalmers等[23]的研究发现，D-二聚体水平与CAP患者病情严重度相关，随着PSI评分从Ⅰ～Ⅴ级，D-二聚体中位水平也从543 ng/ml升高到1809 ng/ml(P<0.001);随着CURB65评分从0到5分，D-二聚体中位水平也从722 ng/ml升高到1506 ng/ml(P=0.004)。在预测30 d病死率的ROC分析中，D-二聚体的AUC(0.70， 95%CI: 0.64～0.76)与PSI(0.79， 95%CI: 0.73～0.84)和CURB65(0.79，95%CI: 0.74～0.85)并无显著差异(P>0.05)。该研究表明D-二聚体水平有助于评估CAP患者的病情及预后。陈恒屹等[24]关于重症CAP的预后研究中也发现死亡患者的D-二聚体水平(2038.0±943.3)ng/ml明显高于存活患者(699.6±509.2)ng/ml。

Snijders等[25]的研究发现，重症CAP患者的D-二聚体水平(2166±1258 μg/L)高于轻症患者(1630±1197 μg/L，P=0.03)，30 d治疗失败患者的D-二聚体水平(2228±1512 μg/L)高于轻症患者(1594±1078 μg/L，P=0.02)。但采用D-二聚体水平预测30 d病死率则准确度偏低(AUC: 0.71， 95%CI: 0.51～0.91)，联合D-二聚体水平检测也未能提高CURB65对30 d病死率的预测。

三、生物标志物与抗生素的使用及疗程判断

部分CAP由病毒感染引起，使用抗生素对其并无益处，然而如何准确有效的判断CAP的病原体是细菌还是病毒并非易事。传统的WBC和CRP检测缺乏特异性，病原检测及细菌培养价格不菲，阳性率低，并且需要较长时间，均非理想方法。另外，CAP治疗过程中，抗生素的疗程应该持续多久始终没有定论，指南推荐7～14 d不等，但出于安全考虑，临床上倾向于延长抗生素疗程[4]。降钙素原(procalcitonin, PCT)在细菌、真菌、寄生虫感染以及脓毒症和多脏器功能衰竭时其水平升高，但自身免疫、过敏和病毒感染时不会升高，局部有限的细菌感染、轻微的感染和慢性炎症也不会导致其升高。从2004年Christ-Crain等[26]的研究开始，PCT就被逐渐应用于鉴别呼吸道感染病原体和指导抗生素使用的一系列临床试验中。

在一项包括302例CAP患者的随机对照临床研究中，Christ-Crain等[27]使用PCT来判断CAP患者细菌感染情况并指导抗生素疗程。对照组由主管医师决定抗生素使用及疗程;试验组则根据PCT水平决定是否使用抗生素:PCT水平≥0.25 μg/L 时使用抗生素，<0.25μg/L则不使用抗生素;在使用抗生素的过程中，从第4天开始动态监测PCT水平，当其降至0.25μg/L以下时，建议停用抗生素。结果试验组有15%的患者避免了使用抗生素，对照组仅有1%的患者未使用抗生素(P<0.001);试验组的抗生素疗程(5.8±5.3 d)较对照组明显缩短(12.9±6.5 d，P<0.001)，两组患者的治疗成功率无明显差异(84%vs. 82%，P=0.65)。

一项由6个医学中心进行的多中心随机对照临床研究ProHOSP中纳入了925例CAP患者，Schuetz等[28]同样使用PCT水平来判断是否使用抗生素并决定抗生素疗程，试验组的抗生素使用率是90.7%，低于对照组99.1%(P<0.01);试验组的抗生素疗程较对照组明显缩短(中位数，7.2vs. 10.7 d，P<0.001)，而两组的住院时间无明显差异(中位数，9.5vs. 10.0 d，P>0.05)。以上两项研究均是针对普通的CAP患者。在重症CAP患者的治疗过程中PCT同样体现了其价值。在Bouadma等[29]进行的多中心随机对照研究PRORATA中，ICU收治的180例重症CAP患者被纳入研究中，研究者们根据上述PCT水平来决定抗生素疗程，结果表明试验组的抗生素疗程(5.5±4.0)d同样短于对照组(10.5±6.4 d，P<0.0001)，而两组患者的28 d和60 d病死率并无明显差异(均为P>0.05)。

多项研究均表明PCT对细菌性和非细菌呼吸道感染具有较强的鉴别能力，在减少CAP患者的抗生素暴露和缩短抗生素疗程方面亦有出色表现，PCT在美欧等国家的应用趋于成熟，但国内应用仍未普及[30-31]。

目前普遍认为ProADM在CAP的病情评估和预后方面价值较大，而PCT对抗生素的使用有很强的指导作用，可以有效减少CAP患者的抗生素暴露和用量，CRP和D-二聚体由于相关研究数量较少，尚未形成一致的意见。作为重要的辅助检查手段，生物标记物在CAP的病情评估和预后预测中扮演着越来越重要的作用。CRP和D-二聚体的检测较为普遍，但PCT和ProADM等由于检测成本很高，虽在发达国家有一定规模的应用，但在国内普及为时尚早。由于受研究规模的限制，关于生物标记物判断CAP病情及预后最合理的截断值尚需要更多大规模多中心研究来进一步确定。

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(本文编辑：黄红稷)

龙 威，黄高忠. 生物标志物在社区获得性肺炎诊治中的应用进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2014， 7(5)： 574-577.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.025

201306 上海交通大学附属上海市第六 人民医院老年病科

黄高忠，Email: huanggaozhong@medmail.com.cn

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2014-06-03)