中性粒细胞胞浆抗体阴性韦格纳肉芽肿1例及文献复习

方浩徽 牛 华 刘 炜

中性粒细胞胞浆抗体阴性韦格纳肉芽肿1例及文献复习

One case of Wegener′s granulomatosis with negative anti-neutrophil cytoplasmic antibodies

方浩徽 牛 华 刘 炜

肺； 韦格纳肉芽肿； 粒细胞抗体

病例资料

患者，男性，37岁。因“咳嗽、咳痰伴盗汗1个月”于2013年3月22日入院。患者入院前一月无明显诱因下出现咳嗽、咳黄脓痰，每日数口，伴有盗汗，无发热、痰血等，在当地诊所口服“头孢类”抗生素5 d，症状无缓解，近1周出现右侧胸痛，外院2013年3月20日胸部CT示：两肺多发片状、结节状阴影，两肺上叶较多，多为胸膜下，密度不均匀，边界模糊，内部有支气管充气征，纵膈内见多个淋巴结，见图1，拟“肺炎”收入院进一步诊治。患者病程中饮食、睡眠尚可，二便正常，体重未减。入院查体：神清，精神可，浅表淋巴结未及肿大，口唇无紫绀，两肺呼吸音较粗，未闻及明显干湿性啰音，HR 90次/min，律齐；余查体无殊。入院后查血常规示：WBC 12.41×109/L，N 80.9%，CRP 91.37 mg/L，提示感染象；G试验示：GSY<100 pg/ml；痰革兰氏染色示：可见革兰氏阳性球菌成双排列；痰厚片示：未检出抗酸杆菌；肾功能示：Cr 110.8 μmol/L，BUN、UA正常；心电图、肝功能、血糖、血脂、电解质、血凝、尿常规均正常；血结核抗体：阳性。

入院后给予“头孢西丁、左氧氟沙星”等抗炎、平喘对症治疗，症状改善不明显；2013年3月27日气管镜检查：未见异常；镜检刷片细胞学：见部分纤毛柱状上皮细胞；气管镜灌洗液结核PCR示：阴性；气管镜刷片未检出抗酸杆菌；灌洗液培养示：经48 h培养无致病菌生长，培养7 d未见真菌生长；2013年4月1日经抗炎治疗10 d后复查胸部CT示：两肺外带见多发大小不一、大片状密度增高实变影，病灶边界模糊，其内可见充气支气管影，增强后CT值约56HU，病灶较前明显增多，见图2；2013年4月3日在CT引导下行经皮肺活检术，腹部B超：未见明显异常；2013年4月7日肺穿刺病理：镜检纤维组织增生，慢性炎细胞浸润，并见坏死，局部伴玻璃样变，灶性区见肉芽肿形成趋势，抗酸染色(-)，六胺银染色(-)，PAS染色(-)，考虑肉芽肿性疾病；因肉芽肿性疾病最多见有结节病、肺结核、肺真菌病等[1]，故加用甲泼尼龙40 mg静滴，同时加用HR抗痨，并进一步行血隐球菌乳胶凝集试验检查，使用甲强龙5 d后患者咳嗽、咳痰较前明显好转，乏力、纳食亦较前改善，体温正常，查体同前。2013年4月10日复查血常规示：WBC 12.45×109/L，N% 88.2%，CRP 76.49 mg/L，尿常规基本正常，肾功能基本正常。2013年4月11日血CANCA(-), PANCA(-)；隐球菌乳胶凝集实验：1︰32阳性，考虑肺隐球菌病可能[2]，停用甲强龙加用氟康唑静脉注射治疗。患者曾诉头晕，因肺隐球菌病常侵犯脑膜，2013.4.15行脑脊液检查，其常规、生化示：外观 无色清，WBC 1×106/L，GLU 3.92 mmol/L，Cl-137.8 mmol/L，ADA 0.40 U/L，TP 0.11 g/L，墨汁染色(-)。2013年4月22日再次行CT引导下肺穿刺病理会诊结果：有机化性肺炎改变，结合2013年4月18日病理片，诊断韦格纳肉芽肿可能，见图3；复查隐球菌乳胶凝集试验为阴性，鼻窦CT：两侧上颌窦慢性炎症、下鼻甲黏膜肥厚；故排除肺隐球菌病，临床拟诊为韦格纳肉芽肿，停用氟康唑，加用泼尼松40 mg qd口服。

图3 镜下见：肺组织、肺泡隔增宽伴多量慢性炎症细胞浸润，并可见Masson小体形成；病理诊断：机化性肺炎改变，Wegener′s肉芽肿可能

2013年5月1日经激素治疗后复查胸部CT：两肺外带见大片状密度增高实变影，与既往CT比较，明显吸收好转，见图4；临床综合考虑明确患者韦格纳肉芽肿诊断，加大甲强龙剂量为40 mg bid，并加用环磷酰胺抗免疫治疗。2013年5月4日血常规示：WBC 11.8×109/L，N%71.9%，各项生化检查基本正常。2013年5月6日痰分枝杆菌培养示：未培养出分枝杆菌。5月17日患者无特殊不适，带口服泼尼松、环磷酰胺出院治疗。

2013年6月17日复查胸部CT：两肺见斑片状、纤维条索状影，与前片比较明显好转吸收，见图5。患者目前继续甲泼尼龙联合环磷酰胺维持治疗。

图1 2013.3.20胸部CT示

图2 2013.4.1复查胸部CT示

图4 2013.5.1复查胸部CT示

图5 2013.6.17复查胸部CT示

讨 论

本例患者因咳嗽、咳痰等症状，经胸部CT检查发现两肺片状阴影，明确为“肺炎”符合临床诊断，经10 d的抗感染治疗后病灶反而增大，故进一步进行活检等检查以期明确诊断；治疗过程中曾疑肺炎、结节病、肺隐球菌病(pulmonarycryptowccosis, PC)、肺结核等，并行相应治疗，最后诊断韦格纳肉芽肿(Wegener′s granulomatosis, WG)可见该病诊断的艰难和曲折。

PC的主要致病菌是新型隐球菌，李闻涛等[2]荟萃分析发现PC发生于有明显基础条件或有易感因素者不足1/2，误诊率较高，症状、影像学表现形式多样，无特异性，痰涂片、痰培阳性率不高，易并发隐球菌性脑膜炎。该病的诊断可分以下几种情况：①确诊依据：手术切除及各种活检标本取得组织病理学证据；血液和无菌腔液隐球菌直接镜检或培养阳性；②临床诊断依据：结合病史、症状和影像学证据，同时痰液或支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)直接镜检或培养新生隐球菌阳性，或血液、胸液标本隐球菌荚膜多糖体抗原阳性；③如仅有宿主危险因素而无临床症状和病原学检查支持，则为拟诊病例[3]。故本例在此实验1︰32阳性时给予氟康唑治疗，并在有头晕症状时进一步检查脑脊液是必要的。

WG为一种不常见的疾病，与遗传、感染、免疫和环境等因素相关，以坏死性肉芽肿和坏死性血管炎为特征的多系统疾病[4]。张国华等[5]报道100例患者，男女比例1.04︰1，发病年龄4～72岁，中位年龄42岁，发病率似有逐年升高趋势，可能与近年对该病的认识提高有关。其临床症状复杂多样，全身脏器均可受累，其中上呼吸道(86%)、肺脏(82%)和肾脏(70%)受累最常见，眼受累(53%)亦不少见。

本例患者查抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)为阴性，根据间接免疫荧光实验中荧光物质在中性粒细胞内分布的不同而分为：胞浆型抗中性粒细胞抗体(C-ANCA) 和环核型抗中性粒细胞抗体(P-ANCA)。凡鼻、肺、肾等多系统受累, 查C-ANCA对Wegener′s 肉芽肿患者的特异性达95%～98%，活动期系统型患者C-ANCA 的阳性率几乎达100 %[6]。本例在排除肺炎诊断后、病理活检报告“见坏死性肉芽肿，不排除韦格纳肉芽肿”、鼻窦CT示有侵犯、激素治疗效果好等可明确ANCA阴性韦格纳肉芽肿诊断。

肺WG的CT不典型，要注意与肺炎、肺结核、肺转移瘤、肺曲霉菌病、血源性肺脓肿、胸膜间皮瘤等鉴别诊断，常见CT表现包括：①双肺大小不等的多发结节或肿块，伴或不伴空洞，以两下肺胸膜下病灶较多，结节或肿块周围一般都有较短毛刺，部分与邻近的胸膜相连，部分病灶由于病灶周边出血或感染可导致模糊；②胸膜下的楔形病变可以为单发或合并多发结节病灶；③气道壁增厚、管腔狭窄、尖削，可并发肺不张；还可见支气管扩张及伴行动脉增粗，这可能与Wegener肉芽肿引起的细支气管炎有关；④ 肺Wegener肉芽肿还有一些少见的表现，如间质浸润，肺门、纵隔或锁骨下淋巴结肿大；⑤肺Wegener肉芽肿的实质和间质及胸膜改变在病变的不同时期即活动期、活动后期及恢复期出现的概率不同，结节、肿块(82.4%)或实变(70%)主要出现于急性期及急性后期，带状、条索状影及间隔增厚主要于病变后期(62%)，胸膜不规则增厚见于急性期(58%)和恢复期，没有空洞的小结节可以出现在活动期，也可以是瘢痕性改变。因此病变某一时期可以出现多种病变，根据以哪种病变为主可以大致判断病变所处的时期[7]。

WG如不经治疗预后很差，病死率高达90%以上，故早期诊断对改善预后至关重要。WG对激素治疗反应好，早期大剂量冲击治疗症状常可很快得到缓解，但为防止复发常需小剂量长期维持，对于疗效欠佳者，可加用免疫抑制剂。影响其预后的主要因素是难以控制的感染和不可逆的肾脏损害，早期诊断往往能获得有效的治疗。

1 张德平, 孟凡青. 肉芽肿性肺疾病[J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2011, 10(2): 202-204.

2 李闻涛, 刘辉国, 徐永健. 肺隐球菌病14 例报道及435 例荟萃分析[J]. 中国现代医学杂志, 2012, 22(12): 72-75.

3 Wu B, Liu H, Huang J, et al. Pulmonary cryptocoecosis in non-AIDS patients[J]. Clin Invest Med, 2009, 32(1)： E70-E77.

4 Polychronopoulos VS, Prakash UB, Golbin JM, et al. Airway involvement in Wegener′s granulomatosis[J]. Rheum Dis Clin Noah Am, 2007, 33(4): 755-775.

5 张国华, 吴庆军, 张立民, 等. 韦格纳肉芽肿病100例临床分析[J]. 中华风湿病学杂志, 2010, 14(10): 677-681.

6 黄先豹, 卢 玮, 杨赣萍, 等.Wegener′s肉芽肿1例报告并文献复习[J]. 南昌大学学报(医学版) , 2010, 50(6): 130-132.

7 黄 玲. 肺Wegener肉芽肿的CT分析[J]. 四川医学, 2011, 33(10): 1647-1649.

(本文编辑：黄红稷)

方浩徽，牛 华，刘 炜. ANCA阴性韦格纳肉芽肿1例及文献复习[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2014， 7(5)： 596-598.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.032

230022 合肥，安徽省胸科医院呼吸二科

方浩徽，Email: fanghh88@163.com

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2014-05-16)