60例高龄非小细胞肺癌患者一线化疗的临床分析

张倩倩 王哲海

60例高龄非小细胞肺癌患者一线化疗的临床分析

Clinical analysis of 60 older non-small cell lung cancer patients with first-line treatment

张倩倩 王哲海

癌，非小细胞肺； 高龄； 一线化疗； 临床分析

肺癌是最常见恶性肿瘤之一，其中以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)多见，约占肺癌总数的80%[1]。随着人口老龄化，老年肺癌病例呈增多趋势，据估计全球每年50万肺癌患者中超过半数的患者年龄高于70岁[2]。高于80岁(含80岁)的老年人被称为高龄老人，高龄老人的肺癌发生率也在逐年增加，其特殊性表现在合并多种慢性疾病，其状况评分下降；另一个特点是脏器功能储备减退，导致患者对治疗的耐受性较差。寻找适合这部分肺癌患者的治疗方法，对延长高龄患者的生存期、改善其生活质量有重要意义。然而，目前多数的临床研究是针对80岁以下患者，80岁及以上高龄肺癌患者的研究资料甚少，对这部分患者如何进行抗肿瘤治疗，目前尚无统一的治疗标准。为此，本研究对60例80岁及以上NSCLC初治患者的临床资料进行了回顾性分析，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

调查山东省肿瘤医院2009年1月至2013年6月住院的患者，纳入分析共60例。其中男性46例，女性14例，年龄80～92岁，中位年龄83岁。均经病理组织学或细胞学确诊为NSCLC，其中，鳞癌21例，腺癌29例，腺鳞癌5例，其他5例，Ⅰa期2例，Ⅱb期3例，Ⅲa期12例，Ⅲb期13例，Ⅳ期30例。所有患者既往均未接受抗肿瘤治疗，具有可测量病灶。一般状态评分0分～2分，预计生存期超过6个月。治疗前检查心电图、血常规和肝肾功能均正常。

二、治疗方法

入选患者中一线化疗33例(化疗组)，多数患者采用培美曲塞或吉西他滨单药化疗，少数采用多西他赛或长春瑞滨治疗，一般疗程为4～6周期。一线靶向治疗27例(靶向组)，均口服厄洛替尼或吉非替尼，直到疾病进展或不能耐受。

三、疗效评价及随访

疗效评价采用RECIST 1.0实体瘤疗效评价标准：完全缓解 (complete response, CR)、部分缓解 (partial response, PR )、稳定(stable disease, SD)、进展(progressive disease, PD)，以 CR+PR计算有效率(RR)。无进展生存期(progression-free survival, PFS)是指从一线化疗之日直至首次发现病变进展或死亡的时间。随访采用返院复查、电话形式，随访自患者确诊之日至 2014年6月。远期疗效观察中位生存时间 (median survival time, MST)及1年生存率。失访或存活为截尾数据。

四、统计学方法

采用 SPSS17.0对数据进行统计分析，组间有效率比较使用χ2检验，采用Kaplan-Meier法计算PFS和生存率，P<0.05差异有统计学意义。

结 果

一、近期疗效

初治NSCLC 患者60例，可评价疗效60例，无CR病例， PR19例， SD22例，PD19例，二组总RR31.7%，化疗组、靶向组RR分别为24.2%(8/33)及40.7%(11/27)，靶向组RR(40.7%)高于化疗组(24.2%)，但二组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、生存分析

60例NSCLC患者失访21例；死亡32例，其中大部分死于呼吸循环衰竭。存活7例，平均生存期11.5个月(1.5～35月)。全组平均MST、PFS分别为9个月及3.7个月，1年生存率26.7%。化疗组和靶向组PFS分别为3.2个月、4.3个月，见图1，靶向组PFS长于化疗组，二组PFS比较差异有统计学意义(P=0.02)。其MST分别为7个月、18个月，1年生存率分别为24.2%、29.6%，二组生存率比较无显著差异(P>0.05)，但靶向组仍具优势倾向，见图2。

表1 80岁及以上NSCLC患者一线治疗近期疗效(%)

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：稳定；PD：进展；RR：有效率

图1 80岁及以上NSCLC无进展生存期

图2 80岁及以上NSCLC生存分析

讨 论

肺癌的发病年龄范围较大，但诊断时中位年龄约为70岁，且大部分患者确诊时已失去手术机会，其治疗主要是以化疗为主的综合治疗[3]。目前，含铂两药联合方案依然是标准的一线治疗方案，由于高龄老年患者各系统生理功能减退，且多合并心肺肝肾等疾病，接受化疗后更易出现不良反应且程度较严重。以往诸多临床试验均将老年患者排除在外，专门针对高龄老年肺癌的临床研究更少，使得高龄老年肺癌患者是否应该接受化疗仍存在很大争议。

对于大多数年龄在70～79岁 的 晚 期NSCLC患者，单药化疗是标准的治疗方案[4]。80岁及以上的晚期肺癌患者的研究资料甚少且尚无标准治疗方案。一项对高龄晚期NSCLC患者进行化疗试验的研究，显示80岁以上的高龄晚期NSCLC患者获得令人鼓舞的效果，RR达53%，并且患者耐受良好[5]。亦有报道显示，行为状态评分较好(PS<2)的80岁以上患者生存期与 80岁以下患者相似，部分80岁以上的晚期NSCLC患者可以从化疗中获益[6]。本研究中一线化疗出现骨髓抑制Ⅲ度3例、骨髓抑制Ⅳ度2例、胃肠反应Ⅲ度2例，其余不良反应均在Ⅱ度以内。本组不良反应同相关文献报道80岁以下患者的反应相似，这与应用单药化疗减少药物毒性有关。由于高龄患者器官储备功能差使得对化疗的耐受性差，其有效率及生存期低于相关文献报道的80岁以下的NSCLC患者。

如果化疗结合放疗，在老年人中副作用将明显增加，不能提高生存率[7-8]。有文献报导高龄肺癌患者即使在接受了比较保守的放疗后，仍有相当数量的患者在治疗后1年内因肺部感染、呼吸衰竭死亡[9]。笔者认为高龄肺癌患者各器官功能减退且常合并多种疾病，化疗联合放疗使其耐受性更差，尤其对体质较差的高龄肺癌患者，必需权衡利弊、慎重考虑。对于体质较好的高龄患者，可以根据具体情况适当进行局部放疗和化疗[10]。放疗的最佳时间应该是在化疗开始后的 6周以内给予，超过上述时间肿瘤加速再增生将会增加，并有产生治疗抗拒的细胞克隆的危险[11]。

分子靶向治疗是以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，发挥更加强大的抗肿瘤活性，并且减少对正常细胞的毒副作用。考虑到很大一部分老年高龄患者常常拒绝放化疗，分子靶向药物成为此类高龄患者的新选择。目前，吉非替尼和厄洛替尼是最常用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，吉非替尼应用于老年晚期NSCLC患者的治疗，不良反应轻微，可明显改善患者的生活质量[12]。厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变的NSCLC患者较标准一线化疗能够显著延长PFS。在分层分析中不论年龄、性别、PS评分、疾病分期、组织学类型和吸烟状况，厄洛替尼组的PFS均显著获益，并且接受厄洛替尼治疗的患者生活质量显著好于接受化疗者[13]。对于EGFR野生型的患者应一线化疗二线靶向治疗，对于突变型患者则应一线靶向治疗二线化疗。本组中靶向组患者用药均为单药吉非替尼或厄洛替尼，其主要不良反应为皮疹和腹泻，且均为Ⅰ度和Ⅱ度，出现1例Ⅲ度骨髓抑制、1例Ⅲ度胃肠道反应，其余不良反应均在Ⅱ度以内，对症处理后多能缓解。靶向组(4.3月)PFS长于化疗组(3.2月)，有统计学意义(P=0.02)，二组有效率及生存率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，可能与病例数少有关。但靶向组具有优势倾向且患者不良反应轻微，其生活质量可得到明显改善，更适合80岁以上的高龄NSCLC患者。

综合以上研究，为了尽可能的改善80岁以上高龄NSCLC患者的生活质量、延长其生存期，对于机体条件较好的高龄患者，年龄因素不应成为接受化疗的禁忌。为了避免毒性反应同时获得疾病控制率，对于高于80岁的NSCLC患者，建议单药化疗，可以小剂量开始，根据患者具体情况增减剂量；对于EGFR突变型高龄患者建议一线靶向治疗。由于靶向药物多较昂贵使得很多患者望而却步，目前一项随机双盲Ⅲ期临床试验的数据显示，中国完全自主知识产权的小分子靶向药物埃克替尼疗效与吉非替尼相当，且耐受性更好，价格实惠，未来将成为国内患者的新选择[14]。

本研究选择的高龄患者病例数有限，目前尚无针对这部分患者统一的治疗标准，临床中治疗方案也是不尽相同，故很难随机对照研究，但随着80岁及以上肺癌患者的增多以及对此类患者的重视，加上临床研究的进一步完善，必将为高龄患者提供更科学的治疗方法。

1 李 羲, 钱桂生. 肺癌临床的罕见表现[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版，2013，6(1)： 4-7.

2 Frusch N, Bosquée L, Louis R． Lung cancer. Epidemiology and etiologic factors[J]. Rev Med Liege, 2007, 62(9): 548-553.

3 孙 燕, 石远凯. 临床肿瘤内科手册[M]. 第5版. 北京：人民卫生出版社, 2008, 830-834.

4 Socinski MA, Crowell R, Hensing TE, et al. Treatment of non-small cell lung cancer, stage Ⅳ: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition)[J]. Chest, 2007, 132(3 Suppl): 277S-289S.

5 Hesketh PJ, Lilenbaum RC, Chansky K, et al. Chemotherapy in patients>or=80 with advanced non-small cell lung cancer: combined results from SWOG 0027 and LUN 6.[ J]. J Thorac Oncol, 2007, 2(6): 494-498.

6 石建华, 束永前. 高龄因素对老年肺癌化疗疗效影响的临床分析[J]. 临床和实验医学杂志, 2007, 6(7): 14-15，18.

7 丁云霞, 陈 宏, 刘 跃, 等. 同步放化疗治疗老年Ⅲ期非小细胞肺癌的临床观察[J]. 实用医技杂志，2010,17(1):19-21.

8 Reckzeh B, Merte H, Pflüger KH, et al. Severe lymphocytopenia and interstitial pneumonia in patients treated with paclitaxel and simultaneous radiotherapy for non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 1996, 14(4): 1071-1076.

9 杨志雄, 梁 荣, 黄 杰, 等. 放化联合治疗老年非小细胞肺癌的可行性[J]. 肿瘤防治研究, 2003, 30(3): 228-300.

10 胡爱平, 陈宗祥, 梁洪亮. 小剂量支气管动脉灌注化疗联合局部放射治疗高龄非小细胞肺癌的临床观察[J/CD]. 中华肺部疾病杂志：电子版，2013, 6(1)：42-45.

11 王迎选, 何昌秀, 曲保林, 等. 高龄非小细胞肺癌三维适形放疗临床观察[J]. 中华放射肿瘤杂志，2006,15(1): 7-9.

12 Socinski MA, Bogart JA. Limited-stage Small-Cell Lung Cancer: The Current Status of Combined- Modality Therapy[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(26): 4137-4145.

13 杨国林, 林 伟, 王继成, 等. 吉非替尼治疗老年晚期非小细肺癌临床观察[J]. 临床合理用药杂志，2010,3(3)：7-8.

14 王欣欣. 进展期非小细胞肺癌的内科治疗进展[J]. 重庆医学，2012, 41(31): 3330-3333.

(本文编辑：王亚南)

张倩倩，王哲海. 60例高龄非小细胞肺癌患者一线化疗的临床分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2014， 7(5)： 551-553.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.018

250117 济南，山东省肿瘤医院内三科

王哲海，Email: wzhai8778@sina.com

R734.2，R563

B

2014-05-05)