支气管哮喘药物治疗现状及进展

李 喆 莫琳芳 任成山

支气管哮喘药物治疗现状及进展

Status and progress of drug treatment of bronchial asthma

李 喆1莫琳芳2任成山3

支气管哮喘； 糖皮质激素； 支气管高反应性

支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是全球范围内最常见的慢性呼吸道疾病，是由多种细胞和细胞因子参与的气道炎症及气道高反应性(airway high reactivity, AHR)疾病[1-3]。近年来哮喘的患病率和病死率呈不断上升趋势[4]，据统计，全世界约有3亿人患哮喘，我国估计约有3000万哮喘患者[5]。总的来说，欧美发达国家哮喘的发病率明显高于发展中国家，我国的哮喘患病率约为1%～4%，儿童的患病率显著高于成年人。随着气道炎症和免疫病理学等方面研究的进展，目前逐步认为气道慢性炎症是哮喘发作的核心问题。哮喘的治疗重点由既往的仅救治急性发作转向对气道炎症的预防和控制。虽然抗炎治疗已成为哮喘的基本方法，但对于重症哮喘患者仍不能有效的控制症状，甚至需要全身应用糖皮质激素治疗[6]。因此，寻找哮喘治疗的新靶点，减少激素不敏感型哮喘患者急性发作，改善哮喘症状、缓解肺功能，以及提高哮喘患者的生活质量，已成为临床哮喘治疗的新策略。

一、吸入型糖皮质激素

吸入型糖皮质激素(inhaled glucorticosteroids, ICSs)是目前控制哮喘急性发作最有效的药物[1]。实验研究和临床观察表明，激素是最有效的抗变态反应性炎症的药物[7]：①抑制各种炎症细胞包括巨噬细胞(macrophages)、嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte, EOS)、T淋巴细胞(T lymphocytes)、肥大细胞(mastocyte)、树突状细胞(dendritic cells, DCs)和气道上皮细胞(epithelial cells, ECs)等的生成、活化及其功能；②抑制白细胞介素(interleukins-1, IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)等各种细胞因子的产生；③抑制磷脂酶A2(inhibits phospholipase A2)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase)、干扰素-β(interferon-β, INF-β)[8-9]、白三烯(leukotrienes, LTs)、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)等炎症介质的产生和释放；④增加抗炎产物的合成；⑤抑制支气管黏液分泌；⑥活化和提高气道平滑肌β2-受体的反应性，增加细胞膜上β2-受体的合成；⑦降低气道高反应性；⑧抗氧化应激(antioxidative stress)[10]。同时激素抑制各种细胞因子和炎症介质的基因转录和合成，增加各种抗炎蛋白的合成，从而发挥其强大的抗炎作用[11]。

ICSs临床常用剂型：如二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)和环索奈德(ciclesonide)。Loymans等[12]对59 622例哮喘患者使用ICSs，并经长达15年的随访观察，结果显示ICSs预防哮喘急性发作明显优于安慰剂组[12]。

二、β2-受体激动剂

β2-受体激动剂(β2-receptor agonists, β2-RA)分短效和长效两种。短效β2-受体激动剂(short-acting-β2-agonists, SABA)是缓解和控制哮喘急性症状的首选药物，具有直接作用于呼吸道、局部浓度高且作用迅速、所用剂量小和不良反应小等优点，被广泛用于哮喘急性发作的治疗[13]。长效β2-受体激动剂(long-acting β2-agonists, LABA)具有高度亲脂性，如沙美特罗(salmerol)气雾剂，对β2-受体有较高的选择性，吸入后其舒张呼吸道平滑肌的作用可持续12 h以上，并有抑制呼吸道高反应性及炎性介质释放作用，适用于防治夜间哮喘发作和清晨哮喘发作。

β2-RA与气道靶细胞膜上的β2-受体结合，激活兴奋性G蛋白，活化腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)，催化细胞内三磷酸腺苷转化为环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)含量升高，从而激活cAMP依赖蛋白激酶(protein kinase A, PKA)，通过细胞内游离Ca2+浓度下调，肌球蛋白轻链激酶(myosin light-chain kinase)失活和K+通道开放等途径，最终松驰气道平滑肌。同时β2-RA还可抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质，减轻气道黏膜下水肿，有利于缓解或消除哮喘[3,14]。

三、磷酸二酯酶抑制剂

茶碱类药物是一种非选择性的磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDEs)抑制剂，PDEs除能提高平滑肌细胞内cAMP水平外，还能拮抗腺苷受体，增加膈肌力量，加强低氧呼吸驱动，增强呼吸肌的收缩功能及呼吸道纤毛清除功能和抗炎作用。目前已知茶碱类药物及其衍生物有300多种，临床上较为常用的有氨茶碱(aminophylline)、二羟丙茶碱(diprophylline)、胆茶碱(choline theophyllinate)、茶碱乙醇胺(theophylline ethanolamine)和思普菲林等。由于茶碱类药物的安全有效治疗指数较窄，药动学个体差异大，而且茶碱类药物对胃肠道及心血管系统不良反应较多，需定时检查血中氨茶碱浓度，给每例哮喘患者制订个体化的给药方案[15]。目前认为，茶碱在血浆浓度尚未达到扩张支气管所需要的水平时就可以出现显著的抗哮喘发作，应用小剂量茶碱或协同激素进行抗炎治疗是哮喘治疗策略上一个重要的新进展[16]。

近来研究了一种PDE-4抑制剂，通过cAMP可发挥多种抑制作用，包括抑制细胞因子的合成，细胞增殖和趋化、炎性介质的释放等。罗利普兰(rolipram)是第一代口服PDE-4抑制剂，临床观察显示，罗利普兰可显著降低过敏原诱导的晚期支气管痉挛(bronchospasm)，提高哮喘患者的肺功能、改善症状、减少急救药物的应用[17]；第二代PDE-4抑制剂西洛司特(cilomilast)、吡拉米司特(piclamilast)和罗氟司特(roflumilast)，研究表明西洛司米特可以降低PDE-4 mRNA的表达，从而抑制PDE-4的活性[18]，最终减轻支气管炎症，降低支气管高反应性(bronchial hyperreactivity)。PDE-4有望在今后治疗哮喘中发挥重要作用。

四、抗胆碱能药物

为胆碱受体拮抗剂，是临床上最早用于治疗哮喘的药物。该类药物通过阻断M3受体以降低迷走神经兴奋性，产生支气管舒张作用，还可通过阻断肥大细胞表现的胆碱受体，降低乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)的释放，促进肥大细胞释放过敏物质。临床上常用的抗胆碱药物如溴化异丙托品(ipratropium bromide)、溴化氧化托品(oxytropium bromide)和溴化泰乌托品(tiotropium bromide)等，虽然抗胆碱药物舒张支气管作用比β2-RA弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药。

常用剂型有气雾剂和雾化溶液两种。经压力型定量手控气雾剂(pMDI)吸入溴化丙托品气雾剂，常用剂量为20～40 μg，3～4次/d；经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50～125 μg，3～4次/d。溴化泰乌托品系新近开发的长效胆碱药物，对M1和M3受体具有选择性抑制作用，仅需每天1次吸入给药。本品与β2-RA联合应用具有协同、互补作用。该产品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜，但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用[1]。

五、抗IgE单克隆抗体

哮喘为呼吸道常见的变态反应性疾病，在变应性疾病的发展过程中，IgE是哮喘发病的关链环节，并介导Ⅰ型变态反应的免疫球蛋白，哮喘患者血清中总IgE水平和特异性IgE水平增高。抗IgE单克隆抗体能够特异性的结合并中和血清中游离IgE，显著降低IgE的水平，并可抑制过敏原诱发的变态反应，降低因Th细胞活化而引起的炎性反应，改善哮喘的支气管高反应性和呼吸道通气障碍[19]。

目前用于临床上的人源化重组IgE单克隆抗体奥马珠(Omalizumab)，主要用于治疗成人和青少年中-重度持续性哮喘。奥马珠单抗通过与血清游离IgE特异性结合，阻断IgE与其相应受体结合，同时降低效应细胞，如肥大细胞、嗜碱性粒细胞的表面高亲和力IgE受体密度，抑制B淋巴细胞合成IgE，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞活性下降，减轻IgE介导的炎症反应。研究表明儿童过敏性疾病长期使用奥马珠单抗是安全的而且耐受性好[20-21]。但奥马珠单抗价格昂贵，只能作为哮喘的二线治疗，仅推荐适用于重度过敏性哮喘及需使用大剂量糖皮质激素的难治性过敏性哮喘患者。

六、细胞因子调节剂

IL-4及IL-13在哮喘的发病过程中起着至关重要的作用。机体接触致敏原后，通过肥大细胞和巨噬细胞的抗原呈递过程，将抗原信息呈递给辅助性T淋巴细胞，使Th2细胞活化，并分泌IL-4和IL-3等细胞因子，IL-4和IL-13可刺激B淋巴细胞分泌IgE，介导IgE受体的高表达，同时促进EOS在血管内皮中的迁移，IL-13亦可刺激IL-5的分泌[22]。因此，阻断IL-4和IL-13的活性，对于抑制哮喘的炎性反应、控制哮喘症状及复发有积极临床意义。

重症及激素依赖性哮喘患者，体内肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平明显升高，TNF-α可促进中性粒细胞(neutrophils)及EOS在支气管内聚集，并在哮喘发病过程中起着非常重要的作用。

1. 抗IL-5单克隆抗体： IL-5由活化Th2细胞和肥大细胞产生，是调节EOS功能最重要的细胞因子，对EOS的分化、成熟、黏附、浸润及凋亡有着独特的效应。IL-5单克隆抗体可降低轻度哮喘患者血中EOS水平，同时降低支气管上皮细胞基膜黏蛋白、胶原蛋白Ⅲ的表达[23]，提示IL-5可能通过对EOS的作用调控呼吸道的重构。近来的两期Ⅱ期临床试验观察结果显示，IL-5单克隆抗体可明显减少难治性EOS性哮喘患者恶化频率[24]。目前已研发了供人体使用的IL-5抗体，如人工合成的美泊利单抗(Mepolizumab)、SC55700，其可阻断抗诱导的EOS在肺部聚集，减轻炎症反应和气道高反应性。同时美泊利单抗可减少哮喘急性发作，降低难治性哮喘患者外周和痰液中的EOS，以及减少哮喘患者激素的用量。

2. TNF-α阻断剂： TNF-α是由单核巨噬细胞产生，通过增加细胞间黏附分子-1(intracellular adhesion molecule, ICAM-1)的表达，促进炎症细胞在气道表面的黏附力，趋化EOS释放LTs、PAF、前列腺素(prostaglandin, PG)等炎性介质，加剧炎症反应，导致组织损伤[25]。同时TNF-α还可刺激气道平滑肌，产生调节激活正常T细胞表达和分泌IL-8，加剧炎症反应。抗TNF-α抗体明显减轻肺组织炎症反应，一项研究为期10周的应用TNF-α单克隆抗体治疗难治性哮喘的临床试验观察结果发现，应用TNF-α单克隆抗体的患者肺功能获得了明显改善，多数停用了SABA，同时发现痰中的中性粒细胞及EOS明显降低。同时也降低了肺内嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)水平[19]。目前最具潜力的是可口服给药的TNF-α转化酶抑制剂。TNF-α阻断剂的研制将对难治性哮喘提供新的潜在治疗途径。

七、展望

近年来由于人们对哮喘发病机制认识的不断深入，已认识到哮喘是一类在环境因素和遗传因素共同作用产生的慢性疾病。通过对哮喘病理生理及不同炎性表型特点的深入研究，针对呼吸道炎症的靶向治疗已成为控制哮喘的重要策略。重组人源化IgE单克隆抗体奥马珠的临床试用，已证实了其控制哮喘的有效性；其他一些新型炎性介质拮抗剂正处于不同程度的临床试验阶段，预期在不久的将来一些新开发的产品有望应用于临床。近来有研究采用免疫方法治疗哮喘，以及非药物疗法，如支气管热成型术，又称支气管镜射频消融支气管热成形术(bronchoscopic radiofrequency ablation bronchial thermoplasty)[26]。虽然近年来研究治疗哮喘的新药和新疗法层出不穷，但是目前临床上主要以对症治疗为主，尚无有效的药物及方法彻底治愈哮喘。这是由于每例哮喘患者诱发因素不尽相同，采用针对每位哮喘患者个体化病因治疗颇有困难，但是随着医学科学的发展，有效的新药物和新疗法不断研发，在不久的将来哮喘症状可能有望较长时间的控制，特别是针对哮喘患者易感基因的研究和治疗有望取得新进展。

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(本文编辑：黄红稷)

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