慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关研究进展

梁 霄 张睢扬 王 英

慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关研究进展

Research progress of chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

梁 霄1，2张睢扬1王 英1

重叠综合征； 肺疾病，慢性阻塞性； 低通气综合征，睡眠呼吸暂停，阻塞性； 肺动脉高压； 无创机械通气

重叠综合征(overlap syndrome, OS)指阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)患者合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的一种临床症候群。OS于1985年由Flenley首先提出，主要指COPD和OSAHS同时存在于一个患者时出现的一种临床症状，包括慢性肺部疾病与睡眠呼吸暂停综合征共存的任何情况，但目前OS的定义尚无统一标准[1]。现就OS流行病学，临床特征和治疗进展作一综述，以期提高对OS的诊断和治疗水平。

一、OS的发病率

COPD及OSAHS均为呼吸系统常见疾病，在美国COPD为第四大死因，预计至2020年将会取代卒中成为第三大死亡原因[2]。Resta等[3]报道，OSAHS在50～70岁人口中发病率为6.8%，存在症状的OSAHS患者男性约占3%，女性约占1.1%，因此两种疾病同时罹患的几率较高，约10%的OSAHS患者合并COPD，30%～40% 的COPD患者合并存在OSAHS，且重度COPD患者并发OSAHS的概率更高。OS患者多集中在50～70岁，好发于肥胖男性。流行病学调查研究显示OS在成年男性中的发生率约为1%，但是无症状的OS患者比例可能会更高。体重指标(body mass index, MBI)、吸烟、肥胖是OSAHS和COPD复合存在的主要危险因子，其中，肥胖的危险度是性别的4倍，为年龄的2倍[4-6]。

二、病理生理改变

国内外许多研究显示OS患者均存在与睡眠相关的严重低氧血症及高碳酸血症。COPD患者夜间睡眠时，尤其快速动眼睡眠期间，肺通气严重不足，肺泡毛细血管受膨胀肺泡挤压，使肺毛细血管大量减少，肺泡间血流量减少，导致生理无效腔气量增大，通气血流比例失调。肺部长期慢性炎症破坏管壁软骨，失去支气管支架作用，引发呼气时气管过度收缩、陷闭，阻碍气体排出，导致残气量增加。睡眠尤其在快速眼动睡眠期出现呼吸浅快，加重肺泡通气量降低，使夜间迷走神经功能亢进。睡眠中呼吸驱动作用减弱、肋间肌肌张力减退和胸廓顺应性减低等因素，气道阻力、功能残气量增加均可加重通气/血流比例失调，加重缺氧。COPD患者合并OSAHS时，上气道周围软组织脂肪沉积、咽腔周围组织肥厚增生、舌根后坠等各种原因造成的上气道狭窄，形成睡眠呼吸时上气道阻力增高，可加重呼吸肌负荷，诱发呼吸肌疲劳，呼吸浅慢、减弱。当呼吸暂停时心率减慢，心输出量减少，回流至肺循环的血量减少，可加速SaO2下降。另外，呼吸中枢的敏感性和中枢呼吸驱动均可在睡眠时尤其在快速动眼睡眠期(rapid eye movement, REM)明显减弱，导致咽扩张肌张力明显下降，难以克服吸气时所出现的咽腔负压状态，使咽气道软组织被动性塌陷，进一步加重上气道阻塞。睡眠时呼吸中枢化学感受器对低氧血症和高碳酸血症应答会降低，仰卧位膈肌向头侧移位更明显，加之肥胖患者腹内压增加，使横膈对通气功能作用减弱，周围气道闭合导致通气血流比例失调，也可加重低氧血症[2，7-8]。长期低氧血症及高碳酸血症会加速肺动脉血管重塑，形成持续性肺动脉高压，相对于单纯COPD或OSAHS患者，将会更早出现肺动脉高压及右心功能衰竭。

OS患者可出现明显的气道局部及全身炎症反应。越来越多的证据表明，氧化/抗氧化失衡是造成COPD-OSAHS重叠综合征慢性损伤的重要原因，起因主要为氧化物增多，而抗氧化能力下降。国内外研究显示，OS患者中C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-8(interleukin-8, IL-8)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性相关因子有不同程度的升高。其中肿瘤坏死因子不仅增强COPD患者气道的炎症反应，促进支气管平滑肌的增生 ，改变平滑肌功能，参与气道重塑，而且能够增加非快速动眼睡眠、延长慢波睡眠，并改变睡眠结构，引起夜间深睡眠减少，觉醒增多等功能障碍[9-12]。

三、OSAHS加速 COPD疾病进展

有调查显示，慢性阻塞性肺疾病患者睡眠呼吸暂停低通气的发生概率约为12.5%，尤其是紫肿型患者的合并机率更高。研究显示，单纯COPD患者、未治疗OS患者及经持续正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)治疗的OS患者因COPD急性加重而住院的风险比例分别为39.5%，61.4%及46.9%[13]。有文献报道住院COPD患者较门诊COPD患者在体重指数、minSpO2和呼吸紊乱指数(respiratory disturbance index, RDI)等方面有显著差异，同时通过睡眠监测证实住院COPD患者的呼吸紊乱程度更严重，伴有明显CO2潴留和低氧血症[14]，由此可见睡眠呼吸紊乱可能是独立于肺功能使COPD加重的危险因素。动物实验模型显示，睡眠中反复发作的气道塌陷能加重下呼吸道阻力[15]。OSAHS通过加重夜间低氧血症、夜间睡眠结构改变及氧化应激炎性因子释放增加等机制，加速COPD的肺功能减退，增加COPD的住院风险及病死率。Lavie的单因素研究中显示合并OSAHS的COPD患者死亡的风险较单纯COPD患者增高7倍[2]。

OSAHS患者在不同程度上存在气道高反应性，而且支气管壁的厚度与呼吸暂停低通气指数(apnea hyponea index, AHI)存在正相关关系，这从另一侧面反应出OS患者可存在不同程度的气道炎症反应，机制可能包括：①继发于呼吸暂停的气道损伤；②反复发作的气道阻塞导致下呼吸道缺血缺氧再灌注损伤；③脂肪组织的堆积：脂肪组织作为某些细胞因子(如脂肪因子)的储备，可介导低水平的炎症反应，可能是引起气道炎症反应的原因之一[16-17]。因此OSAHS可以通过气道局部及全身炎症的介导，加重COPD气道阻塞的程度，加重肺功能的损伤。

四、诊断标准和预警指标

目前OS的诊断尚无统一的诊断标准，大部分OS患者均是先诊断为COPD或OSAHS，在后续治疗诊治过程中发现伴有相关疾病而诊断为OS。OS诊断需同时满足COPD和OSAHS的诊断标准：①COPD的诊断标准：当患者有咳嗽、咯痰或呼吸困难症状，和/或疾病危险因素接触史时，应考虑COPD，肺功能检查可明确诊断。在应用支气管扩张剂后，FEV1/FVC<70% 表明存在气流受限，并且不能完全逆转，FEV1占预计值的百分比可判断 COPD 气流阻塞程度；②OSAHS的诊断标准：患者通常有白天嗜睡、睡眠时严重打鼾和反复的呼吸暂停现象。查体可发现存在上气道狭窄因素，金标准为多导睡眠监测(polysomnography, PSG)检查结果，每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或睡眠呼吸暂停和低通气指数≥5，呼吸暂停以阻塞性为主。对于重度COPD患者，常常会伴有睡眠方面异常，但对于轻中度COPD患者(GOLDⅡ和Ⅱ期)对睡眠结构和睡眠治疗影响较轻。若出现睡眠方面主诉或睡眠呼吸障碍典型症状，应考虑作多导睡眠监测，但仍可能会低估OSAHS的合并存在。ATS/ERS指南指出，如果轻中度COPD患者出现肺动脉高压应建议作夜间睡眠监测。

COPD患者仅有中度的FEV1减少，但出现白天的高碳酸血症，同时出现肥胖和打鼾，或在夜间的氧疗后出现头痛时需警惕合并OSASH可能。COPD患者进行PSG检查的指征：①中年以上的男性，有吸烟史，病程较长，颈围、BMI、腰臀比增加即向心性肥胖，有睡眠时打鼾、白天嗜睡、记忆力减退等症状；②清醒状态下，PaO2>60 mmHg而出现肺动脉高压，高碳酸血症、红细胞增多症者；③夜间缺氧严重，虽经鼻导管给氧仍诉头痛者[18]。

五、治疗进展

目前重叠综合征的治疗尚无指南可以遵循，主要是针对COPD和OSAHS进行综合治疗，治疗的目标是保证患者在任何时间中适当的血氧饱和度，防止睡眠呼吸紊乱的频繁发生。

1.长期行为干预治疗

(1)控制体重：肥胖是OS发病的重要危险因素之一。肥胖时脂质代谢紊乱，脂肪组织在咽部黏膜下沉积浸润，加重上气道塌陷及呼吸暂停。有研究显示体重每增加10%，呼吸暂停发生率增长6倍，每减轻10%，呼吸暂停低通气指数可下降达26%。因此控制体重对OSAHS有益，但对于COPD患者，低体重同时意味着高死亡率，目前尚无证据推荐重叠综合征患者减轻体重，但对于轻中度COPD患者，适当的饮食和运动计划具有一定益处[8]。

(2)戒烟、戒酒，避免睡前服用镇静安眠药物：睡前饮酒能加重夜间低氧血症及高碳酸血症，伴有二氧化碳潴留的COPD患者服用安定类等改善睡眠药物可加重呼吸睡眠中枢的抑制。

(3)体位治疗：上气道的咽腔缺乏完整的骨性结构支撑，主要依靠咽腔周围肌肉收缩来调节大小，觉醒转入睡眠时咽部肌肉紧张性降低，平卧睡眠时重力因素引起舌根及软腭后移，咽腔相对狭小，因此可导致仰卧位和侧卧位时呼吸紊乱及缺氧的严重程度有显著的差异。体位疗法主要是使患者在睡眠时尽量采取侧卧位姿势，减轻上气道塌陷或阻塞减轻。

2.加强COPD常规药物治疗： 抗感染、支气管扩张剂、祛痰及糖皮质激素等药物治疗可改善COPD夜间低氧血症，阻止疾病恶化及反复发作，延缓肺功能失调的进展。Martin等[6]研究观察了36例中重度COPD患者，每天吸入噻托溴铵治疗4周后，夜间低氧血症改善，主观睡眠感觉好转，总快速动眼运动睡眠时间增加。长效β2受体激动剂也有同样的效果。在COPD稳定期激素治疗也能改善夜间低氧血症，延长总睡眠时间，改善睡眠质量[19-22]。

3.无创机械通气治疗：OS同时存在上下气道的阻塞，迅速解除上下气道的阻塞是治疗OS的关键点。无创机械通气可改善患者的生理参数和预后，缓解呼吸肌疲劳，改善化学感受器水平上的呼吸驱动，降低二氧化碳分压，有效减少气管插管率，减少有创呼吸机依赖，降低呼吸机相关性肺炎发生的危险性。无创机械通气还可以减轻肺泡过度通气，纠正夜间低氧血症，不同程度地改善阻塞性及限制性通气功能障碍患者的睡眠时间及质量，并在一定程度上恢复呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，减少心血管事件的发生，改善生活质量，降低病死率[13，23]。

经鼻或面罩正压通气已成为治疗重叠综合征通气模式的首选治疗措施，包括持续气道内正压通气(countinuous positive airway pressure, CPAP)及双水平气道正压通气(biphasic intermittent positive airway pressure, BiPAP)。BiPAP通气治疗可同时设定气道内吸气正压水平(inhale positive airway pressure, IPAP)及呼气正压水平(exhale positive airway pressure, EPAP)。适当的IPAP可明显改善肺泡通气，纠正低通气状态，降低二氧化碳分压。适当的EPAP可使上气道维持持续开放状态，并克服内源性呼气末正压，减轻阻塞性通气功能障碍，同时减轻由于内源性呼气末正压(intrinsic positive end expiratory pressure, PEEPi)所增加的呼吸功耗，缓解呼吸肌疲劳[24]。通常IPAP设定在15～20 mmHg，EPAP设定在8～12 mmHg， EPAP的增加可使上气道维持开放状态，从而改善通气，避免二氧化碳潴留。在实际临床工作中，应随时监测血气分析，依据血气分析结果动态调整呼吸机参数。

当存在以下情况时可选择有创机械通气治疗：①不能耐受NIV或NIV治疗失败(或不适合NIV)；②严重呼吸困难伴辅助呼吸肌参与呼吸及腹部矛盾运动；③呼吸频率>35次/min，威胁生命的低氧血症，严重酸中毒(pH<7.25)和/或高碳酸血症(PaCO2>60 mmHg)。

OS是OSAHS合并有COPD，其存在严重的与睡眠相关的低氧血症，且低氧持续时间较长，同时亦可以致高碳酸血症。严重者可以导致神经调节功能失调，儿茶酚胺、肾素血管紧张素、内皮素分泌增加，微血管收缩，内分泌功能紊乱及血流动力学改变，微循环异常等，引起全身组织器官缺血、缺氧，导致多器官功能损害。由于OS患者同时存在上下气道阻塞，气流阻力增加明显，COPD使通气血流比例失调导致低氧血症，OSAHS又使肺泡通气不良加重。OS患者比单纯OSAHS患者的呼吸中枢对低氧和高二氧化碳刺激的敏感性降低，更易出现呼吸紊乱，造成进一步的缺氧和高碳酸血症而形成恶性循环。目前CPAP及BiPAP已成为治疗OS的首选治疗措施。

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(本文编辑：黄红稷)

梁 霄，张睢扬，王 英. 慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2014， 7(5)： 559-562.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.021

1100086 北京，解放军第二炮兵总医院呼吸 及重症医学科

2202013 苏州，苏州大学研究生院

王 英， Email: lilywang0701@sina.com

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2014-04-26)