急性肺栓塞的诊断及治疗进展

袁连方 戴 璇 胡国华 傅 强

急性肺栓塞的诊断及治疗进展

Progress of diagnosis and treatment of acute pulmonary embolism

袁连方 戴 璇 胡国华 傅 强

急性肺栓塞； 诊断； 治疗

肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是指来自右心或静脉系统的血栓栓子堵塞肺动脉或其分支而引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。PE具有发病率高，容易误诊、漏诊等特点。及时、准确的做出诊断，并采取相应的治疗措施是减低急性肺栓塞病死率的关键。近年来随着研究的不断深入，及生化检验、影像技术等检查手段的发展，对急性肺栓塞的发病机制、临床表现、诊断及治疗等方面有了更新的认识。现对急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)的诊断及治疗进展作一综述。

一、急性肺栓塞的诊断

1. 危险因素: 肺栓塞是一与多因素、多基因相关的疾病，早在1856年Virchow等人就提出肺栓塞可以引起肺梗死(pulmonary infarction, PI)，在肺血栓栓塞部位的远端肺组织会因缺血而出现坏死，并在此基础上提出了有关肺血栓形成的基本要素：即任何引起血管内皮损伤、静脉内血流淤滞以及血液高凝状态的因素都会导致急性肺栓塞[1]。这些危险因素既包括由于遗传变异导致的原发危险因素，又包括因后天获得而引起的继发危险因素。Lensen等[2]研究发现，导致血栓形成的一个重要的危险因素是因子V Leiden的突变(FVL)。而Kraaijenhagen等[3]发现Ⅷ因子水平升高是导致静脉血栓形成的一个非常重要的危险因素，在血栓栓塞形成过程中，这一因素普遍存在并与其剂量大小有关。凝血酶原G20210A突变也被认为是静脉血栓形成的重要危险因素之一[4]。除此以外人们还发现高半胱氨酸血症、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)缺乏或功能不全、遗传性蛋白C(PC)、蛋白S(PS) 或肝素辅助因子Ⅱ缺乏或功能不全、抗磷脂抗体综合征、纤溶酶原激活物抑制因子过量、纤溶酶原不良血症、血栓调节因子异常及先天性异常纤维蛋白原血症等，这些与遗传相关的原因均为导致血栓形成的危险因素[5]。而继发的高危因素主要包括以下几个方面：①长期卧床、长途乘车、旅行等原因导致的肢体长时间制动，引起局部血液淤滞、血管内皮受损、凝血系统被激活、血液流动速度减低，从而静脉血栓的形成；②骨折、外科手术、创伤、麻醉等因素导致静脉血栓形成；③年龄与性别也是导致血栓形成的危险因素，研究表明高龄及女性均易出现肺栓塞；④慢性静脉功能不全、血液黏稠度过高；⑤恶性肿瘤、脑卒中、慢性心肺系统疾病、免疫系统疾病、高血糖、高脂血症等基础疾病；⑥妊娠及长期口服避孕药物；⑦肥胖、吸烟；⑧人工假体植入、静脉置管等。以上各种内源性及外源性危险因素既可单独存在又可以同时出现，并且相互作用，因此全面了解患者基础情况对PE的诊断具有十分重要的指导作用。

2. 病理生理

(1) 引起APE的血栓主要来源于下腔静脉、上腔静脉及右心，而下肢深静脉是大部分血栓的主要来源，尤其是来自从腘静脉上端至髂静脉段下肢近端的深静脉内的血栓最为多见。盆腔静脉丛也是发生急性肺血栓栓塞的重要血栓来源。

(2)肺动脉血栓既可发生在某一单一部位，也可在多个部位同时出现，病理检查发现，一般情况下双侧性的或多部位同时发生的血栓栓塞更为多见[6]。急性肺栓塞的好发部位为右下肺叶，并且一旦出现肺部栓塞后在栓塞的局部又会出现继发血栓形成，导致肺栓塞进一步加重，共同参与急性肺动脉血栓的发病过程[7]。

(3)肺血栓栓塞发生后的主要病理生理变化包括肺部血流动力学及气体交换功能等方面的改变[8]。在肺栓塞发生时，由于肺动脉发生机械性阻塞以及因栓塞所触发的一系列反射性、体液性的病理生理改变，肺栓塞发生的部位血流会随之减少、肺动脉压力也会升高，从而导致肺泡的无效腔增大，肺内的血流会重新分布，通气/血流的比例失调，不能进行有效的气体交换；而血管收缩物质的释放和低氧血症又可引发支气管的痉挛，肺泡表面活性物质受损引起肺不张，从而使肺血管的阻力进一步增大。肺动脉压力及右心后负荷增大则会引起右心扩张，甚至出现右心衰竭，严重者还有出现左心排出量减低、冠脉供血不足造成心肌缺血甚至心源性休克。毛细血管的通透性增加，有可能导致肺泡内的液体增多或者出血。反射性的通气过度又会造成低碳酸血症，最终出现呼吸性酸碱平衡紊乱[9]。

3. 临床表现： APE的临床症状表现具有多样性、缺乏特异性的特点。其严重程度与肺动脉本身堵塞的程度、疾病的发病速度以及患者原有心肺功能的基础水平有关，表现上从无任何临床症状到猝死均有可能出现。其中最常见的临床症状包括：患者出现不明原因的呼吸困难，尤其在活动后气促显著；胸痛，疼痛类似心绞痛发作；咯血，咯血量多少可因肺栓塞面积大小有所不同。晕厥也可以是肺栓塞的首发症状或唯一表现。另外还可出现咳嗽、心悸、烦躁不安等症状。宋浩明等[10]通过对106例肺栓塞病例资料进行分析、总结，得出肺栓塞的主要临床表现为呼吸困难、胸痛、咳嗽、咯血、晕厥等。而临床上患者出现典型“肺梗死三联征”(胸痛、咯血、呼吸困难)的发生概率并不高，仅有10%左右的患者会同时出现典型三联征的表现，而呼吸困难和气促是最为常见的临床症状。因肺栓塞发生后出现肺组织坏死、炎性介质释放，患者可以出现发热、呼吸加快、心率增快、血压下降以及口唇紫绀等症状。大面积肺栓塞常常导致患者患侧肺不张，从而出现气管向患侧移位的表现，患侧可闻及干、湿性啰音及/或胸膜摩擦音等。同时还可出现肺动脉第二心音亢进、三尖瓣返流等病理性杂音，严重的还可出现各种房性和室性心律失常、心包摩擦音等表现。如果患者出现颈静脉充盈、搏动，下肢浅静脉扩张、僵硬、肿胀，双侧大腿或小腿周径差值超过1 cm以上，则应高度警惕下肢深静脉血栓导致急性肺栓塞的可能[11]。

4. 诊断

研究表明，对具有临床表现的患者进行肺栓塞可能性预测已成为APE诊断策略的重要基础。可根据患者临床表现、胸部影像学检查、心电图、动脉血气分析、及相关生化指标等检查进行评估。Wells等[12]倡导的加拿大规则是目前运用最多的评分系统，便于在不同层次医疗机构使用，并已得到广泛验证。修正后的Geneva量表所需要的客观检查指标最少，具有使用简便、有效性高的优点[13-15]。对于高危患者，在条件允许时行CT、核磁共振、肺动脉造影，可以显著降低患者的误诊率、漏诊率[16]。

(1) 血浆D-二聚体检测：D-二聚体是一种特异性的纤维交联蛋白的代谢产物，是纤溶过程标记物。急性血栓时体内凝血及纤溶系统激活，从而导致凝血酶生成、纤维蛋白肽释放、生成纤维蛋白单体和多聚体、在活化因子和纤溶酶共同作用下生成多种交联蛋白纤维降解产物，其中就包括栓溶二聚体。血浆D-二聚体水平升高在肺栓塞诊断方面具有十分重要的价值。Grau等[17]研究指出当患者D-二聚体水平超过5000 ng/ml时，其3个月内病死率是D-二聚体水平在500～2500 ng/ml患者的2.9倍。其升高为非特异性指标，仅凭此项检测并不能诊断APE。D-二聚体的水平高低会受到感染、药物、肿瘤、心肌梗塞、创伤以及其他炎症反应和年龄等因素的影响，可出现假阳性[18]；其阴性结果(小于500 μg/L)有助于排除肺栓塞。Horney等[19]报道指出D-二聚体在急性肺栓塞的诊断中其敏感性可达94%，而其特异性高达27%。由于在血栓形成过程中同时存在纤维蛋白原的消耗，也有人提出采用D-二聚体与纤维蛋白原检测相结合的方法来提高APE的诊断率[20]。

(2)心电图：急性肺栓塞发生后患者典型的心电图改变为SⅠ、QⅢ、TⅢ特异性波形，并可出现电轴右偏、顺时钟转位、肺性P波等心电图改变。心电图的改变一般在发病后即刻出现并呈动态改变，因此动态观察心电图对PE的诊断更有意义，尤其对患者出现相应症状前后心电图的改变进行比较分析对疾病的判断更有价值，可以避免出现误诊[21]。

(3)动脉血气分析：当肺血管床堵塞范围超过15%～20%时动脉血气分析即可出现血氧分压下降、二氧化碳分压下降、肺泡动脉血氧分压差增大及呼吸性碱中毒等表现。但仅单一依靠血气分析检查确诊肺栓塞具有一定的局限性，应对患者各项指标进行综合分析进行诊断[22]。少数肺栓塞患者尤其是栓塞面积较小的肺栓塞患者血气分析结果也可无明显异常变化。

(4)X线胸片：典型APE患者X线胸片常常出现异常改变，表现为肺动脉阻塞征象，出现病变区域性肺纹理稀疏、变细或消失，肺透过度增加。未受累区域肺纹理相应增多，肺组织出现继发性改变，肺部炎性浸润影，患侧出现楔形阴影，楔形的尖端指向肺门、底部朝向胸膜，也可出现肺不张或肺膨胀不全等表现。患侧膈肌抬高，严重大面积肺栓塞患者也可出现肺动脉高压。X线片还可出现胸腔积液、胸膜肥厚、右下肺动脉迂曲增宽或伴截断征、肺动脉段突出及右心室扩大等表现。X线表现缺乏特异性，因此需要与临床症状、其它实验室检查相结合进行诊断，但对鉴别诊断仍具有重要意义[23]。

(5)螺旋CT肺动脉造影：该技术是目前诊断急性肺栓塞首选的影像学检查，能够做出定性与定量的判断[24]。CT肺动脉造影检测对肺段以上发生的肺动脉血栓的敏感性和特异性均较高，CT上可表现出不同程度的充盈缺损，可为病变部位及病变程度的判断提供重要诊断依据。

(6)核磁共振检查：磁共振检查无需使用造影剂，与CT造影相比风险相对较小，对发生于肺段以上的中心型肺栓塞其敏感度和特异度均较高，而且能够鉴别新发血栓与陈旧血栓、同时还能观察肺动脉压力的变化[25]。

(7)肺动脉造影检查(digital subtract angiography, DSA)：这是目前肺栓塞诊断的“金标准”，其敏感度和特异度均达到95%以上，能够显示直径在0.5 mm以上的血管病变。DSA检查时表现为病变部位肺动脉管腔充盈缺损或闭塞，可伴/或不伴有轨道征的血流阻断，也可仅间接的表现为造影剂流动速度减慢、病变局部血流灌注减低、静脉回流延迟等，DSA可以准确的显示病变的部位和范围[26]。但因DSA为有创性检测，存在一定的并发症和风险，目前主要用于介入治疗，而非肺栓塞的常规确诊检查[27]。

(8)肺通气/灌注核素扫描(V/Q)：这是目前诊断肺栓塞的一种有效的无创伤的方法，已广泛应用于临床，将灌注扫描同胸部X线片相结合进行诊断，其敏感度和特异性均较高[28]。V/Q可显示栓塞的部位肺动脉出现充盈缺损或、通气/灌注不匹配，尤其对外周型PE的诊断有较高价值。

二、急性肺栓塞的治疗

1. 对症支持治疗：对于高度可疑APE诊断的患者或已经检查确诊为APE的患者应给予卧床休息，动态检测患者生命体征(心电图、呼吸、血氧饱和度、血压等指标)。给予氧气吸入治疗，尤其对已经出现低氧血症的患者应给予高浓度氧气吸入。出现胸膜性疼痛的患者可对症给予镇痛、止咳治疗，但对于循环障碍的患者应慎用镇痛及麻醉类药物，以防进一步加重循环功能障碍。对于已出现右心功能不全的患者，可适当给予正性肌力药物改善右心室功能，如多巴酚丁胺、米力农、氨力农等，此类药物除具有提高心肌收缩力的作用外，还可减低肺血管阻力，提高平均肺动脉压和每分心输出量，从而改善肺血流动力学。

2. 抗凝治疗：对于可疑或已经确诊为急性肺栓塞的患者，抗凝治疗仍为一项非常重要的基本治疗方法。对急性肺栓塞患者进行抗凝治疗既可以有效减少血栓进一步加重，又可以降低反复发生的致命性栓塞的风险，虽然抗凝治疗并不能将已经形成的血栓溶解，但在没有内脏活动性出血、严重肝脏或肾脏功能障碍、严重的出血风险、短期手术曾有手术治疗等禁忌症时，治疗上仍建议及时给予肝素、低分子肝素、华法令等抗凝药物进行抗凝治疗[9，29]。尤其对于高度可疑或中危急性APE的患者，可不必等待确诊检查结果，而在第一时间即刻给予抗凝治疗，同时检测患者出凝血功能。

3. 溶栓治疗：溶栓治疗的目的是通过将患者血液中的纤维蛋白溶解酶原转化为纤维蛋白溶解酶，从而达到溶解血栓的目的。溶栓治疗的时间窗通常在通常掌握在14 d以内。对于近期曾有新发肺栓塞表现的患者溶栓治疗的时间窗也可适当延长，临床观察发现在急性肺栓塞症状出现的48 h内进行溶栓治疗，其治疗效果最为理想[30]。对于急性肺栓塞患者，在无溶栓禁忌症的情况下及时的采取溶栓治疗，对改善血栓阻塞、降低肺动脉压力、改善右心功能、增加心室输出量、维持循环稳定等方面有着非常重要的意义[31]。目前临床常用的溶栓药物有尿激酶、链激酶、r-tPA、瑞替普酶等。因溶栓治疗存在一定的出血风险，在药物种类及剂量的选择上应结合患者情况制定个体化治疗方案，并动态监测患者出凝血功能及生命体征，以获得最大收益，降低治疗风险[32]。

4. 介入治疗及外科手术治疗：对于已采用内科积极治疗效果欠佳、且情况较为严重的肺栓塞患者，可考虑行肺动脉血栓摘除术、肺动脉血栓内膜剥脱术、肺动脉导管真空抽吸或配合局部溶栓、下腔静脉过滤器等方法治疗[33]。尤其对于具有抗凝禁忌症或虽已使用抗凝治疗仍反复发作的肺栓塞患者，放置腔静脉滤器可以有效降低急性肺栓塞的病死率[34]，但在大面积肺栓塞急性期放置腔静脉滤器可能会减低静脉回流，应慎重评价手术风险。

综上所述，肺栓塞的临床表现多种多样，且症状隐匿、复杂而缺乏特异性，虽然近年来急性肺栓塞的病死率已呈现出下降趋势，但其误诊率、漏诊率仍然较高，对人类健康存在较大的威胁。APE临床诊断应以临床表现结合辅助检查进行，快速准确的进行诊断，并结合个体差异选择有效的治疗措施十分重要。

1 Dalen JE. Pulmonary embolism: what have we learned since Virchow? Natural history, pathophysiology, and diagnosis[J]. Chest, 2002, 122(4): 1440-1456.

2 Lensen R, Rosendaal F, Vandenbroucke J, et al. Factor V Leiden: the venous thrombotic risk in thrombophilic families [J]. Br J Haematol, 2000, 110(4): 939-945.

3 Kraaijenhagen RA, in′t Anker PS, Koopman MM, et al. High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolism[J]. Thromb Haemost, 2000, 83(1): 5-9.

4 Margaglione M, Brancaccio V, De Lucia D, et al. Inherited thrombophilic risk factors and venous thromboembolism: distinct role in peripheral deep venous thrombosis and pulmonary embolism [J]. Chest, 2000, 118(5): 1405-1411.

5 李 群, 包 勇. 肺血栓栓塞症的危险因素和早期诊断[J/CD]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2010, 3(5): 247-252.

6 贾勤惠, 李志枚, 徐 辉, 等. 急性肺血栓栓塞的诊治70例报告[J]. 临床肺科杂志, 2012, 17(3): 435-436.

7 刘艳梅, 翟振国, 王辰. 肺血栓栓塞症的病理生理学研究进展[J]. 国外医学(呼吸系统分册), 2004, 24(5): 273-275.

8 柳志红, 赵彦芬. 急性肺栓塞的诊断治疗现状[J]. 中国循环杂志, 2002, 17(3): 171-172.

9 李艳霞, 张中和. 肺栓塞的治疗[J]. 中国实用内科杂志, 2010, 30(4): 303-306.

10 宋浩明, 王乐民, 张晓宇, 等. 肺栓塞106例临床分析[J]. 同济大学学报, 2009, 30(4): 124-128.

11 English JB. Prodromal signs and symptoms of a venous pulmonary embolism [J]. Medsurg Nurs, 2006, 15(6): 352-356.

12 Wells PS, Adnerson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimoliRED D-dimer[J]. Thromb Haemost, 2000, 83(3): 416-420.

13 唐华平, 韩 伟, 李双保, 等. 临床量表在急性肺血栓栓塞诊断中的应用[J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2007, 6(5): 364-368.

14 冯 颖, 苏 娴, 李 群, 等. 修正Geneva量表及D-二聚体对慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺血栓栓塞症的预测价值[J/CD]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2014, 7(2): 165-168.

15 王晓霞, 钱 翠, 李 群, 等. 修正的Geneva量表及超声心动图在慢性肺源性心脏病合并肺血栓栓塞症诊断中的应用[J/CD]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2012, 5(5)：426-431.

16 孔祥奇, 马利平, 汪凤兰, 等. 急性肺栓塞临床特点及误诊因素分析(附56例报告)[J]. 临床误诊误治, 2007, 20(12): 29-30.

17 Grau E, Tenias JM, Soto M, et al. D-dimer lelels correlate with mortality in patients with acute pulmonary embolism: Findings from the RIETE registey[J]. Crit Care Med, 2007, 35(8): 1937-1941.

18 叶晓芳, 刘 双, 杨京华. 血浆D-二聚体水平测定在不同肺部疾病中的临床意义[J]. 心肺血管病杂志, 2009, 28(1): 7-9.

19 Horney E, Lagerstedt C. Evaluation of analyses to exclude suspected thrombosis. Don′t rely on the D-dimer test[J]. Lakartidningen, 1998, 95(1-2): 55-58.

20 白淑荣, 李永春. 急性肺栓塞的诊治进展 [J]. 国际呼吸杂志, 2007, 27(21): 1668-1671.

21 曹学寨, 刘德平, 刘战军, 等. 急性肺栓塞心电图动态变化观[J]. 中国心血管杂志, 2004, 9(1): 58-60.

22 王卫忠, 蒋宏辉, 石 旺, 等. 血气分析对急性肺血栓栓塞症诊断的价值[J]. 中国实用医药, 2009, 4(6): 40-42.

23 田治海, 焦振华. 肺栓塞的早期X线诊断[J]. 现代医药卫生, 2011, 27(13): 1953-1954.

24 季晓微, 张馨赟, 严惟力, 等. 多层螺旋CT肺动脉造影在肺栓塞诊断中的应用价值[J]. 中国计算机成像杂志, 2010, 16(2): 171-173.

25 Stein PD, Sostman HD, Bounameaux H, et al. Challenges in the diagnosis of acute pulmonary embolism[J]. Am J Med, 2008, 121(7): 565-571.

26 Nijkeuter M, Huisman MV. Diagnostic methods in pulmonary embolism [J]. Eur J Internal Med, 2005, 16(4): 247-256.

27 宋浩明, 王乐民. 肺栓塞诊治进展[J]. 国际细血管病杂志, 2009, 36(3): 129-132, 135.

28 丁兆勇, 蒋悍东. 肺通气/灌注显像、肺动脉造影在肺栓塞中的应用价值[J]. 山东医药, 2009, 49(5): 48-49.

29 Wang C. Zhai Z, Yang Y, et al. Efficacy and safety of low dose recombinant yissueyype plasminogen activator for the treatment of acutepul-monary thromboembolism: a thromboembolism: a randomized, multicenter, controlled trial [J]. Chest, 2010, 137(2): 254-262.

30 刘锦铭, 宫素岗. 肺血栓栓塞症溶栓治疗时间窗的探讨与商榷[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(11): 852-853.

31 张 竹, 翟振国. 肺血栓栓塞症溶栓治疗关注的几个焦点问题[J]. 中华医学杂志, 2013, 93(24): 1930-1932.

32 Sharifi M, Bay C, Skrocki L, et al. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the “MOPETT” Trial) [J]. Am J Cardiol, 2013, 111(2): 273-277.

33 朱光发, 习 昕. 急性肺血栓栓塞症危险分层与治疗研究进展[J/CD]. 中华临床医师杂志：电子版, 2013, 7(15): 6783-6787.

34 Stein PD, Matta F. Case fatality rate with pulmonary embolectomy for acute pulmonary embolism[J]. Am J Med, 2012, 125(5): 471-477.

(本文编辑：王亚南)

袁连方，戴 璇，胡国华，等. 急性肺栓塞的诊断及治疗进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2014， 7(5)： 578-581.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.026

300100 天津市南开医院

袁连方，Email: alane527@sohu.com

R563

A

2014-05-12)