缰核对呼吸运动及心血管系统的调节作用

康 晶 苏 凯 李明娴 王 绍

·综述·

缰核对呼吸运动及心血管系统的调节作用

Regulation of habenular nucleus on breathing movements and cardiovascular system

康 晶1苏 凯2李明娴1王 绍3

缰核，边缘系统； 呼吸系统； 心血管系统

缰核(hebenula nucleus)属于边缘系统。缰核是位于边缘前脑和脑干之间的一个重要核团，除接受前脑等区域的传入纤维，还发出传出纤维投射到背侧中缝核黑质及下丘脑等部位，具有广泛的纤维投射[1]。缰核参与痛觉、睡眠、内分泌、呼吸、心血管等多种生理功能的调节，尤其是外侧缰核与情绪认知功能的调节具有密切关系[2]。

由于缰核在中枢神经系统中的位置及与其他主要神经结构之间的关系，使其成为与呼吸、循环、睡眠、内环境稳定等密切相关的神经核团，成为当今的研究热点。研究显示，缰核是治疗多种难治性疾病的一个重要的潜在的靶点，现就缰核对呼吸运动和心血管系统的调节作用进行如下综述：

一、缰核的位置与结构

在胚胎发生学中，脑的出现，前脑泡演化为端脑和间脑后，间脑松果体前部顶板内的细胞形成缰核。缰核位于丘脑后部背侧近中线，松果体前方，与松果体共同进化。研究发现，缰核向前延伸为髓纹，向后经后屈束与脚间核相联系[3]。

在解剖学中，缰核属于上丘脑(epithalamus)。上丘脑包括缰核(habenular nucleus)、髓纹(stria medullaris, SM)和松果体(pineal gland)，是边缘系统和中脑相连的重要驿站。金英锦等[4]发现，松果体神经元有神经纤维投射到缰核。缰核和后屈束在进化过程中变化不大，非常稳定，因此缰核堪称脑的古老结构。不同动物之间缰核的区别很大，其特点表现在部位上与下丘脑背腹相对，联系密切；与下丘脑结构的发生学过程相似，表现为在功能上与下丘脑十分相似[5]。

缰核位于丘脑背上部缰三角内，是连接边缘前脑结构与脑干的重要中继核，除接受多种递质能的上行纤维投射外，还汇聚边缘前脑结构许多传入纤维，发出纤维投射到脑干，神经联系非常广泛。缰核分为内侧缰核(medial habenular nucleus, MHb)和外侧缰核(lateral habenular nucleus, LHb)两部分，二者的纤维联系及细胞构筑不同[6]。

缰核结构的突出特点是不对称。圆口动物和深鳍鱼的缰核，右侧大于左侧，且由缰核发出的后屈束，右侧较左侧粗大。哺乳类动物缰核很明显，两侧对称与周边结构界限清楚，MHb较小，LHb较大，但灵长类和人类相对不易和周边组织分清。解剖学研究发现灵长类内侧缰核由小而密集带有颗粒的细胞组成，外侧缰核由大而稀疏带有多极细胞组成。

1. 缰核的传入联系： 缰核的传入纤维形成一个明显的神经纤维束，称之为髓纹。缰核经髓纹广泛接受来自边缘前脑结构(如隔区、嗅结节、梨状皮质、视前区、下丘脑、杏仁核、室旁核、脚内核及苍白球)的传入纤维和中脑被盖、中央灰质、中缝核群等部位的上行投射[1]。

2. 缰核的传出联系: 前脑结构的投射经由髓纹到达缰核，与缰核联合后，在腹后侧发出一个宽大的神经纤维束—后屈束(fasciculus retroflexus, FR)或缰脚间束，投射到不同的边缘中脑区。后屈束中心的纤维起源于MHb，到达脑干的脚间核；后屈束外壳的纤维起源于LHb，到达黑质、腹侧被盖和中缝核。后屈束不仅是缰核投射至脑干的通道，也是缰核投射到其它边缘中脑结构的必经之路[7]。缰核与下丘脑、中缝核等核团有广泛的神经联系，缰核内有来自中缝正中核和中缝背核的5-HT能神经纤维。

3. 缰核的神经递质和生理功能: 缰核内含有包括乙酰胆碱在内的多种神经递质或调质的胞体、纤维或其受体，决定了缰核具有广泛的生理功能。缰核与睡眠功能关系甚密。此外，刺激位于上丘脑的缰核可引起和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)相似的呼吸运动，缰核抑制中缝核使其释放5-HT减少，中缝核通过5-HT影响缰核对心血管活动的作用[8]；缰核促进精神、心理应激性高血压的形成。因此，缰核参与包括睡眠、心血管活动、应激反应等多种生理功能的调节，与机体内环境的稳定和个体生存、种族延续密切相关。

二、缰核对呼吸运动的调节作用

关于缰核对呼吸的影响最早为电刺激黑猩猩的缰核传出路径，引起类似大笑的呼吸形式，这一现象并未得到人们的关注。Cragg[9]通过电刺激和电损毁家兔缰核发现呼吸运动明显改变。杨绍年等[10]发现以微量海人藻酸注入大鼠缰核可引起呼吸节律不整，且呼吸频率和胸廓运动呈剂量依赖性增加。他们的研究还发现，注射部位越靠近内侧缰核呼吸改变幅度越强。于蕾等[11]利用中缝核释放5-HT观察对呼吸的影响，及缰核与中缝核在神经纤维之间的联系，发现电刺激大鼠缰核引起呼吸加快、血压升高，损毁中缝核再刺激缰核这种变化明显降低。说明缰核对大鼠呼吸运动和血压有调节作用，可能是由中缝核下行传导实现的[12]。Yu等[13]发现刺激中缝核也可以引起呼吸频率加快和血压升高，而双侧缰核注射利多卡因后，再刺激中缝核发现呼吸频率加快及升压效应相对减弱。这说明缰核和中缝核互为条件、相互影响、有依赖性。

缰核对中缝核也有持续性抑制作用。实验研究证实，电刺激缰核可使其活动增强，对中缝核抑制作用也增强，导致中缝核中5-HT神经元释放5-HT明显减少，外周血中5-HT含量明显减少、pH值明显减低，颏舌肌肌电活动明显被抑制，实验动物可出现酸中毒，引起呼吸紊乱、停止[4-15]。为了排除因电流扩散引起实验误差，李明娴[16]以L-谷氨酸代替电刺激缰核，结果和电刺激缰核结论一致，实验动物出现连续呼吸暂停和颏舌肌肌电明显抑制。进而证明电刺激和化学刺激缰核引起5-HT含量减低，是通过对中缝核活动的抑制作用的结果。

中缝核与缰核关系密切，中缝核是机体内源性5-HT释放的主要神经核团，其中中缝背核是中枢神经系统中富含5-HT能神经元的一个重要核团，是参与睡眠调节的重要结构。中缝背核5-HT能神经元的活动和释放5-HT积极地参与睡眠和觉醒的调节，5-HT是中缝背核内影响睡眠的因子，是一种重要的神经递质，参与睡眠调节。从缰核与呼吸的关系可知，刺激缰核引起的呼吸困难甚至呼吸停止以及外周血5-HT浓度减低,中缝核抑制明显等现象，极可能是通过中缝核—5-HT这一通路实现的，这种呼吸模式与人类睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea/hypopnea syndrome,SAHS)的呼吸模式一致。

Li等[1]用刺激大鼠岛叶皮层(insular, INS)引起呼吸暂停建立了睡眠呼吸暂停综合征的动物模型，这与刺激缰核引起的呼吸运动等现象相似。利用这种现象观察阻断缰核对刺激INS引发的呼吸变化的影响，结果发现，阻断了缰核，刺激INS所引起的所有的呼吸功能变化均不再出现。表明刺激INS引起的变化需要通过缰核的传递才能实现。

刺激由INS经缰核到达中缝核，中缝核的传出神经纤维末梢释放的5-HT作用于舌下运动神经元，最后引起颏舌肌收缩，达到扩张气道的作用。这为治疗呼吸睡眠暂停综合征提供了理论依据，通过降低缰核的活动水平而加强中缝核的活动，增加5-HT含量，进而达到治疗该病。

三、缰核参与心血管系统的调节

电刺激缰核引起的升压反应实验中发现，电极越靠近内侧缰核引起的升压效果越明显，用相同刺激强度分别刺激外侧缰核和内侧缰核观察血压变化，发现兴奋缰核引起升压反应，但越向内靠近MHb，血压升高的幅度及斜率越大，但电流刺激容易扩散至周边核团造成实验误差。改用玻璃微电极将L-谷氨酸(L-Glu)分别精确注射到大鼠MHb、LHb。结果发现：MHb兴奋可使血压明显升高，心率显著加快；LHb兴奋可则使血压下降，心率无明显变化。这表明兴奋缰核对心血管活动的部位具有特异性。这一发现与实验中见到的现象往往不同，刺激实验产生血压变化不是升高就是降低，可能决定于刺激对缰核内、外侧神经元兴奋的强度。由此可见，缰核中不同神经元兴奋时对心血管系统的变化截然相反，对升压物质及相应拮抗剂的反应也完全相反[17-19]。

利用利多卡因逆行阻断蓝斑或外侧臂旁核，对缰核内注入L-谷氨酸影响血压、心率效应的实验结果表明：兴奋缰核引起的血压升高可以因阻断蓝斑和外侧臂旁核而明显削弱。这表明缰核在血压调节这一心血管活动中较蓝斑和外侧臂旁核为高级中枢。缰核的下行活动部分可由通过外侧臂旁核和蓝斑下行至延髓[20]。阻断电刺激缰核引起的动脉血压升高的同时记录孤束核的神经元放电实验证实,孤束核是缰核升压反应的下行调节中枢。同时也证明缰核和下丘脑室旁核是分别通过孤束核产生升压效应的。Ou-yang等[21]等通过实验还进一步证实，大剂量糖皮质激素地塞米松注入大鼠孤束核内可导致血压下降，血清中一氧化氮浓度升高。小剂量地塞米松通过孤束核内能很快抑制去甲肾上腺素在孤束核内诱导的心血管效应，并维持较长时间。

Biancardi等[22]通过实验发现血管紧张素Ⅱ介导的大脑血管炎性改变成为神经元性高血压的病理生理机制。他们发现自发性高血压大鼠的下丘脑室旁核、孤束核和延髓网状结构，均参与了高血压导致的神经体液激活。揭示了由血管紧张素Ⅱ介导的前馈机制在高血压、血液循环中增加血脑屏障(blood brain barrier, BBB)通透性,促进其调控关键脑区，参与血压调节。

近年来对边缘系统调节血压机制的研究取得很大进展。边缘系统是心血管系统活动的高级中枢，而缰核是连接边缘前脑至脑干的重要中继站，接受来自边缘前脑结构的传出控制，对内分泌、自主神经等系统具有整合作用，而这些系统对心血管系统活动造成影响[23]。

皮质层的岛叶神经元有纤维投射到前脑和脑干自主神经核如杏仁核、外侧下丘脑、缰核、臂旁复合体、孤束核。INS接受内脏传入，又和边缘结构交互联系，所以它在整合内脏传入和自主行为反应方面，尤其在心血管系统调节中起重要作用。电刺激INS某部位即可通过下行途径到达上述核团引起神经冲动，引发血压升高，说明缰核是边缘前脑至脑干的背侧通路的重要驿站，兴奋边缘系统前脑结构引起的升压效应要经过缰核下行传导而实现。Davern等[24]利用先天高血压小鼠模型活跃的交感神经系统,发现这些小鼠对血压的调节是通过边缘系统这一庞大而又复杂的结构来实现的。证实了心血管应激反应是由杏仁核、下丘脑、延髓腹外侧部参与调节完成的。

电刺激INS引起升压效应，血压升高，心率加快，证明岛叶皮层是边缘系统参与心血管调节的主要部位之一。利用阻断大鼠Hb导致电刺激INS的升压反应抑制，说明Hb是参与电刺激岛叶引起升压反应的主要下行通路之一。此外，杏仁核和下丘脑也参与了这一反应，即下丘脑外侧区、杏仁核和和缰核共同介导岛叶皮层兴奋引起升压反应。电刺激杏仁中央核，动脉血压升高，利多卡因阻断缰核，升压反应降低，改用人工脑脊液注入缰核则不改变电刺激杏仁核的升压反应。Nair等[25]利用DREADD(designer receptors exclusively activated by designer drugs)技术选择性激活中脑多巴胺神经元，发现抑制LHb能减少类似抑郁行为的强迫游泳实验的方式。证明LHb可能是这些通路中的关键节点，这些皮层下核可调节奖赏、动机、应激等反应。

缰核神经元兴奋引起的升压反应属于防御反应。其参与心血管调节活动类似下丘脑。缰核是实现心血管调节功能的下行通路必经环节。它接受由岛叶皮层、杏仁核等神经结构的神经兴奋，通过整合下行传导经过中缝核、蓝斑、外侧臂旁核、经孤束核、延髓，再通过外周交感神经、兴奋α受体，进而实现血压升高、心率加快这些心血管活动。不仅如此，缰核还是中缝核兴奋导致血压升高的上行传导的必经之路，阻断缰核后，中缝背核兴奋引起的升压效果明显减弱[26]。

综上所述，缰核与呼吸、心血管系统活动关系密切，并从另一个侧面解释了呼吸运动和心血管系统活动的中枢调节机制，为治疗某些难治性疾病提供新方向。

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(本文编辑：黄红稷)

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1130021 长春，吉林大学第一医院2130021 长春，吉林大学第二医院耳鼻咽喉科3130021 长春，吉林大学白求恩医学部生理学系

李明娴， Email: limingxian_118@163.com

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2014-06-09)