静息态fMRI 技术在临床的应用-局部一致性研究

周玉梅，孙佳蕾 综述，武 平审校

静息态的fMRI 成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)是发展最为迅速的功能磁共振成像技术的分支之一，它能够在无特定任务的情况下，在受试者不做系统地思考或尽量不思考问题的状态下进行的磁共振扫描。静息态fMRI 信号的低频振荡与自发的神经元活动关系密切，具有比较明确的生理意义与病理意义;并且适用于病情比较严重的患者［1，2］，是神经科学领域和神经精神疾病领域的研究热点。

静息态fMRI 数据处理方法较多，包括局部功能活动特性分析方法和线性相关分析方法等，局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和分数低频振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)属于前者，功能连接(fuctional connectivity，FC)属于后者［3］。但目前，大多数的rs-fMRI研究都使用功能连接的分析方法［1，2］，揭示患者基线状态脑功能网络连接的异常，它的局限是只能反映多个脑区之间的相互作用和功能协调性的改变，但不能提供异常网络里确切的异常位点。

局部一致性分析法是通过计算某一体素与相邻若干体素时间序列之间的Kandell 相关系数(Kendall’s coefficient of concordance，KCC)，然后将相关系数向每一体素赋值，来表征某一脑区局部的功能强度的静息态功能数据分析方法［4］。这种方法可以补充常规功能连接仅仅计算远距离脑区之间相关性的缺陷。近年来的一些研究采用了ReHo 分析方法，用于健康人及抑郁、痴呆等神经精神疾病的静息态功能研究，显示了ReHo 在检测局域脑功能方面的可靠性、灵敏性和实用性。

1 ReHo 的方法原理

局部一致性(Regional homogeneity，ReHo)作为静息态功能磁共振(rs-fMRI)的研究方法之一，是由我国学者藏玉峰等［4］开发研究的一种新的图像处理方法。其理论基础为:当功能脑区处在特定条件下，该脑区体素与周围体素存在较高的时间一致性。它主要用来评价功能磁共振信号(fBOLD 信号)在同一时间序列中强度改变的相似程度，间接反映局部脑区神经元活动时间上的一致性。局部一致性(ReHo)增高表明局部脑区神经元活动在时间上趋于同步，相反，则提示局部神经元活动不同步［5］。故而，ReHo 发生异常提示局部神经元同步性活动发生改变。由于ReHo 作用机制可知，所以它是一种完全针对脑局部功能活动的分析，该方法同时考虑了局部领域信息和世间序列的信息，扩展了功能磁共振的应用范围，可以用于各种静息状态的研究，在临床及科研领域应用广泛。

2 ReHo 的应用

2.1 正常人大脑的生理特征研究 目前已有多项研究采用ReHo 方法分析研究正常人的大脑特征。如李建等［6］对健康脑静息功能模式偏侧化进行研究，发现静息状态下大脑功能并不是单一的左侧或右侧偏化，大部分区域右脑Re-Ho 值更高，但在枕叶区域左脑更高。余芳［7］研究发现健康脑额叶的局部一致性存在性别差异，除额叶外，男性较女性颞叶、枕叶、岛叶、顶叶ReHo 值均有相应变化，揭示男性较女性ReHo 值增高脑区多而广，且均表现出较强的单侧性，而减低区较少。Yating Lv 等的研究［8］同样以健康人为纳入对象，分别对比3 种任务状态(快相关事件、慢相关事件、连续手指压力事件)与静息态的ReHo 值，研究ReHo 在高频任务状态时的特征，发现在同侧感觉运动皮质，3 种任务状态下ReHo值均较低频或高频静息态低，暗示手指快或慢轻敲在同侧运动皮层BOLD 信号效果的相似。以上研究提示，在生理状态下，大脑左右半球的差异不再仅局限于解剖层面，而在功能任务方面也存在偏侧化差异，这种差异可能与多种因素有关，目前还有待研究。但可以确定的是不同性别的正常人大脑确实存在局部一致性差异，且在躯体运动时大脑同侧运动皮层ReHo 值会发生变化，而运动频率的改变对BOLD 信号效果影响不大。在今后某些疾病的诊断、疗效判定方面，以上因素可能需要进一步的关注。

2.2 针刺正常人后大脑的效应研究 同样，已有多项研究采用ReHo 方法分析研究针刺后正常人的大脑变化情况。如吴珊珊等［9］针刺健康人足三里穴，发现颞叶、梭状回、扣带回边缘系统等脑区局部一致性增高，认为该区域变化与临床针刺足三里穴对胃肠系统疾病有明显疗效有关。Ren XJ 等［10］同样利用ReHo 法通过对比针刺健康人经穴与非经穴时大脑的变化，发现于非经穴组相比针刺经穴组的左侧丘脑、尾状核、壳核、豆状核、中央前回、中央后回、距状裂、颞中回以及右侧颞上回、颞下回、楔叶、楔前叶的ReHo 值增加，而左侧小脑后叶、额中回等降低，这揭示针刺经穴与非经穴可引起不同中枢神经反应，且针刺经穴可使疼痛相关的同侧脑区ReHo 发生变化，该区的变化可能与针刺镇痛有关。以上研究提示，针刺正常人可引起大脑相关脑区ReHo 变化，这种改变可能反映了针刺对大脑功能有影响，且这种影响可能是通过多个脑区组成的网络来实现的。针刺的部位不同导致ReHo 改变的脑区不同，反映了穴位之间不同的脑功能网络及经穴的特异性，为临床研究提供了一定依据。

2.3 疾病状态下大脑变化的研究 近年来，越来越多的研究开始将ReHo 分析方法用于抑郁、痴呆等神经精神疾病的静息态功能研究。

2.3.1 抑郁症 近年来，利用rs-fMRI 对静息态下抑郁症患者的脑功能改变情况的研究已成为热点，认为抑郁症存在的病理神经环路(边缘-皮层-纹状体-苍白球-丘脑)的假说。彭代辉等［11］利用ReHo 分析法探索首发抑郁症局部脑区的功能一致性及其与临床症状的关系，在验证抑郁症病理环路的同时，还首次得出小脑与枕叶部位ReHo 值减低的结果。王晓霞［12］等发现患者ReHo 升高主要集中于壳核、额叶、顶叶，这与前研究结论一致，但却发现患者小脑的ReHo值升高，提出可能与患病轻重程度有关，同时发现齿状回Re-Ho 增强，从另一方面提示抑郁症患者该区域自发神经活动异常。Wu QZ［13］等采用局部一致性方法，选择难治性抑郁(TRD)患者和非难治性抑郁(NND)患者进行研究，发现相比正常人，TRD 患者与NND 患者颞边缘结构ReHo 值均增高，ReHo 值减低区更广泛包括额叶、顶叶、后梭形皮质和尾状核。TRD 患者的局部脑功能的改变分布比NND 患者更广泛，并得出ReHo 改变的脑区与反映临床疾病程度的变量之间有显著的相关性。以上研究从不同角度探索抑郁症，提示抑郁症患者的脑功能异常多种因素有关，不同程度、不同状态的抑郁患者的变化脑区大都支持边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑神经环路异常的假说，但是也出现有争议的脑区，如小脑，故仍有待于进一步研究。证实了将ReHo 值用于研究和临床评估抑郁症的持久性脑功能障碍是可行的。

2.3.2 精神分裂症 精神分裂症神经病理机制的研究一直是一个挑战，其确切病因至今仍然不清。蒋少艾等［14］对早发精神分裂症患者(EOS)静息态脑活动的局部一致性研究中未见ReHo 值增高区域，ReHo 减低区域仅有双侧前额叶内。而方林［15］等对首发未用药精神分裂患者的研究中却发现患者右侧颞中回ReHo 增高，减少区域同样有额叶(具体为右侧额上回)，另外还有左侧丘脑。以上研究结果提示不同阶段精神分裂症患者均有额叶局部一致性减低，只有首发未用药患者出现增高脑区-右侧颞中回，然而另有学者［16］运用局部一致性法研究低频神经元自发活动在3 个不同频段(慢-5:0.01-0.027Hz;慢-4:0.027-0.08Hz;典型波段:0.01-0.08 Hz)精神分裂症患者与正常人之间ReHo 的区别时，得出以下结果:精神分裂症除了中央前回、枕中回、后岛脑Re-Ho 值降低外，还有额中回、前岛脑ReHo 值增高，显著差异的区域为梭状回、额上回(慢-4、慢-5)，在基底节区、海马旁回、中间背侧前额叶下回(慢-5、慢-4)，该研究同样得出精神分裂症患者会出现额叶ReHo 变化，然而在该研究的结果发现新的ReHo 值变化脑区，并得出精神分裂症的ReHo 值变化非常广泛且变化有赖于频率的变化，对今后该病的临床治疗等方面有一定指导意义。

2.3.3 癫痫 癫痫的本质是神经元的异常同步性放电，ReHo 作为评价邻近位置体素的同步性电活动指标，在癫痫评价中具有一定的优势。在ReHo 影像上，原发性复杂部分性发作癫痫内侧颞叶区域ReHo 值较正常人变化最大，同时双侧顶叶ReHo 增高，而双侧楔前叶、小脑半球及内侧前额叶减低，印证了目前认为内侧颞叶是原发性复杂部分性发作癫痫最主要起源灶的理论［17］。全面性强直痉挛发作癫痫患者在发病间期也存在皮质和皮质下结构的双侧对称性ReHo改变，丘脑、岛叶的ReHo 值与癫痫病程呈高度负相关，提示ReHo 方法有可能成为癫痫患者的理想静息态脑功能成像方法之一［18］。

2.3.4 其他 Yan Tang 等［19］应用局部一致性在反社会型人格障碍自发活动改变的研究中，发现ASPD 患者右侧小脑后叶(Crus1)和右侧额中回ReHo 值减低，而右枕中回(BA19)、左颞下回(BA37)、右下楔叶、枕中回(BA 18)的Re-Ho 值较高，该研究首次研究ASPD 个人休息状态下大脑区域活动的连贯性变化，该研究不仅从静息态功能观点阐释了ASPD 的病理机制，也展现了变化的ReHo 值可作为潜在的标记用于检测ASPD。

阿尔茨海默病(AD)尚无特异性的早期诊断方法。而近年来利用fMRI 技术的多种数据分析法对AD 进行相关研究，包括静息状态下低频振幅(ALFF)、独立成分分析法、扩散加权成像、单光子发射断层扫描、EEG、脑地形图及基于感兴趣区种子点的相关性分析方法等，证实AD 患者在其大脑结构改变之前功能已发生了改变。Zhang ZQ 等［20］运用Re-Ho 分析法发现轻度认知功能障碍(MCI)患者左侧顶下小叶的ReHo 指数增高是独特的，提示MCI 患者大脑可能存在代偿机制，AD 患者楔前叶、内侧前额叶、双侧后扣带回、左侧顶下小叶的静息态脑功能活动显著低于MCI 患者和正常人，相关性分析也发现AD、MCI 患者的记忆能力和其他认知功能下降与ReHo 指数存在一定相关性，探索性聚类分析显示运用ReHo 诊断AD 和MCI 的准确率为71.4%，提示ReHo 指数可以作为AD 和MCI 鉴别诊断的指标。

杨润许等［21］的研究在注意缺陷多动障碍(ADHD)儿童的研究中，发现静息态下ADHD 儿童ReHo 值左额内侧回、右额上回及左楔前叶较对照组降低，而在左侧小脑前叶、左侧尾状核、右侧海马旁回、左侧中央前回及右侧额中回较对照组增高。ADHD 儿童与精神分裂症、抑郁症、癫痫等疾病一样，都有额叶ReHo 变化，说明额叶病变可能为神经精神类疾病的共同病理机制之一。

2.4 疾病治疗后大脑的反应

2.4.1 抑郁症 姚志剑、卢青等［22］通过对比研究反复发作抑郁症患者在经抗抑郁治疗前后ReHo 值变化区，证实了反复发作抑郁症患者存在皮层-边缘-基底核神经环路的异常，且这种异常在抗抑郁治疗后可以部分逆转，但是在重点研究重度抑郁症症状缓解前后海马回的研究中，发现患者组治疗前、治疗后、正常对照组中每两组间右海马ReHo 值的差异均无统计学意义，说明重度抑郁症患者海马功能受损存在侧化现象，经短期系统的抗抑郁药物治疗达临床痊愈后这种损伤未见有效逆转。以上研究提示抗抑郁症的治疗可部分逆转异常脑区信号，但海马不可有效逆转，该结果对抑郁症的治疗及预后的判断有重要意义。

3 其 他

Yin D 等［23］研究康复治疗卒中后手功能恢复与大脑功能重建之间的关系，发现与健康人相比，完全瘫痪组表现为病灶对侧ReHo 值增高，而部分瘫痪患者同侧ReHo 值增加，两者的病灶同侧的初级感觉运动皮层及颞上回的ReHo 值减少，另外，完全瘫痪组比部分瘫痪组的病灶对侧运动前皮层和同侧额内侧回ReHo 值增多。ReHo 分析法直观地展现中风后康复治疗相关脑区的变化，对临床评估康复训练治疗中风后肢体运动功能有指导意义。

另外，也有学者运用ReHo 方法探讨相关疾病(如骨性关节炎、创伤性应激障碍等)治疗前后脑区的变化，治疗的靶点和效应的机制等的研究也逐渐增多，表明了局部一致性方法的可行性及实用性。

4 问题与展望

静息态脑功能成像作为一种独特的脑功能成像方法，研究大脑自发性活动与行为表现之间的关系是一种很有前景的工具。近期藏玉峰等的研究应用局部ReHo 来衡量rs-fMRI 的区域同步信号，研究ReHo 与个体反应抑制差异之间的关系，并用停止信号任务的停止信号反应时间(SSRT)评估，发现静息态fMRI 局部一致性信号可成功地反映SSRT，即具有统计意义的ReHo-SSRT 主要存在于双侧额叶皮层及默认网络的三个关键部位［24］。总之，静息态脑功能成像在临床应用方面具有很大的潜力。作为其分析方法之一的ReHo 分析法，因为它对局部区域的功能同步性更加敏感，所以能更好地定位差异区域［6］。尽管在上述研究中可以发现结果中也发现了不一致的区域，这可能是与疾病本身、病例的选择及局部一致性分析法等因素有关。所以，在今后的研究中，如何选择多种数据分析方法，进行多角度的纵向分析比较，并充分认识局部一致性分析法在脑功能研究方面的可靠性、灵敏性和实用性，才能更全面、深刻地认识大脑在生理和病理状态下的奥秘，为临床神经精神疾病的病情诊断、预后判断、疗效评价等提供更确切的依据。

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