基质金属蛋白酶－9与动脉粥样硬化及中医药防治

马玉梅，霍清萍

动脉粥样硬化的形成是由于血管内皮细胞功能障碍和炎症反应相互作用的病理过程。当机体受到高血压、炎症等危险因素的刺激，血管内皮细胞功能就会受到损伤，炎性细胞黏附在血管壁上，分泌炎性细胞因子，异常表达基质金属蛋白酶（MMPs）［1］。Rachel等［2］研究发现MMP－9 与动脉粥样硬化具有一定相关性。现将MMP－9 的结构与活性调节、与AS 的关系、中医药防治综述如下。

1 MMP－9结构与活性调节

1.1 MMP－9 的 结 构 MMP－9 是MMPs家 族 中 的 一 种 明 胶酶，亦称明胶酶B（gelatinase B）或92kD Ⅳ型胶原，主要以前酶原的形式合成。1974年从人的中性粒细胞中被首次提纯，1989年在金属蛋白酶学会上被正式命名定位，是已发现的MMPs中分子质量最大的酶。人MMP－9基因位于人16号染色体，包含13个外显子和9个内含子，分子量为92ku大小，活化后为84 ku，作用底物广泛，包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原、明胶、弹性纤维蛋白、层粘连蛋白和多功能蛋白聚糖等。

1.2 MMP－9的活性调节 MMP－9以酶原形式分泌到细胞外，通过纤维蛋白溶酶依赖及非依赖性两种途径介导水解去除前肽区激活，选择性地与细胞外基质成分结合。与许多MMPs相同，MMP－9的调节主要通过基因转录、酶原激活及MMP－9的生理性抑制物（TIMP－1）3个水平实现，使MMP－9失活。许多细胞因子如：血浆中转化生长因子－β1（TGF－β1）、白介素－1β（IL－1β）、巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、肿瘤坏死因子（TNF）等也可上调MMP－9的表达。通过上述环节间的相互作用，对维持人体MMP－9的稳定性具有重要作用。

2 MMP－9与AS

2.1 MMP－9与炎症反应 MMP－9是一种促炎蛋白酶，在有神经炎症时，可因细胞因子等的刺激而释放，其启动子区含AP－1和核因子κB可对多种促炎刺激发生反应［3］。现代研究结果已经证明［4］，慢性炎症细胞浸润在动脉硬化的病理改变中十分常见，而MMPs的组织来源正是浸润的各种炎症细胞、淋巴细胞及血管平滑肌细胞（SMC），其中，巨噬细胞为其主要分泌细胞。Papazafropoulou等［5］研究发现AS的发生发展与胶原增加、平滑肌增生和MMP－9水平升高有关。刘春霞等［6］研究发现易损斑块合并脑梗死患者血浆MMP－9水平升高，表明血浆炎症介质水平可以反映脑梗死急性期相关炎症反应程度。

2.2 MMP－9与斑块的稳定性 Alvarez等［7］对颈动脉管腔狭窄＞70%的需进行颈动脉斑块剥离术的40例患者进行研究，在手术前48h内抽血检测MMP－9水平，发现患者MMP－9表达在具有不稳定斑块及有临床症状组明显增加。郝清华等［8］发现血清MMP－9水平与斑块易损性呈正相关，即血清MMP－9水平越高，斑块的稳定性越低。高菊华等［9］发现MMP－9蛋白和基因表达在不稳定斑块中明显增加。Konstantino 等［10］提出MMP－9是斑块不稳定的生化标志，可以作为降低急性心脑血管事件发生的潜在治疗靶点。许超等［11］研究126例动脉粥样硬化性脑梗死患者血清MMP－9变化，发现不稳定斑块患者血中MMP－9 水平明显增高。

2.3 其他 陈爱军等［12］通过对冠心病患者血清MMP－9水平与血脂关系的研究，发现MMP－9水平与三酰甘油（TG）呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）呈负相关。MMP－9 在脑血管病的发生发展中亦发挥重要作用，MMP－9可降解微血管基膜蛋白，导致血脑屏障破坏，通过加重脑水肿加重脑损害。针对MMP－9靶点的药物能够减轻脑损害，是蛛网膜下腔出血的一种有希望的治疗方法［13］。Ning等［14］对缺血性卒中发生8h内52例进行研究，其中26例行tPA 治疗，26例不使用tPA 治疗，在8h内、24h内、（2～5）d、（4～6）周采集血标本，超早期tPA 治疗组MMP－9明显增高，且MMP－9增高与卒中后3个月Rankin量表评分低有关。说明MMP－9可能是溶栓后出血转化的调节剂，MMP－9抑制剂能够增加卒中早期溶栓治疗的安全性。相关研究显示［15，16］，在脑梗死动物模型中与临床研究病例中，脑梗死后早期脑组织内或血MMP－9水平都迅速被诱导上升，呈现出上升至最高峰然后下降的动态过程，并且造成血脑屏障（BBB）的通透性增加和 BBB 的破坏、脑水肿的产生及继发性脑损伤，MMP－9在缺血早期BBB损伤中起重要作用。

3 中医药防治AS

中医学素来无“动脉粥样硬化”、“动脉粥样硬化斑块”以及“易损斑块”等病名，但根据其临床表现，多将其归属于“眩晕”、“头痛”、“痴呆”、“中风”、“偏枯”等病症范畴。中医学认为本病是本虚标实之证，是脏腑功能失调的结果，痰浊蕴聚、热瘀互结是其重要的发病机制之一。因而临床上多采用活血、化瘀、祛浊、化痰、通络、清热、益气、补虚等方法来治疗本病。

3.1 单味中药应用 白文武等［17］研究大黄素稳定小鼠动脉粥样硬化斑块的机制，发现大黄素可通过减少斑块处MMP－2、MMP－9的表达，增高TIMP－1表达，起到稳定AS斑块的作用。汪自龙等［18］研究葛根素对急性冠脉综合征患者体外单核源巨噬细胞MMP－9的影响，葛根素能抑制MMP－9表达，降低其活性，在一定程度上具有稳定斑块作用。魏雪梅等［19］发现何首乌总苷通过影响斑块部位MMP－9表达来达到载脂蛋白E 基因缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块稳定性。姜月华等［20］研究发现钩藤生物碱对自发性高血压大鼠胸主动脉胶原沉积具有抑制作用，部分机制与上调MMP－9相关。游洋等［21］研究黄芪水提取物对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块部位基质金属蛋白酶－9表达及斑块形成的影响，黄芪水提取物能够抑制ApoE敲除小鼠动脉MMP－9表达，延缓动脉粥样硬化斑块形成。

3.2 自拟方应用 徐毅［22］研究发现与单纯西药组对比，联合应用中药参芪通痹方，可降低血清MMP－9，抑制不稳定型心绞痛发病过程中的炎性活跃和斑块破裂等病理生理过程。李树仁等［23］运用心通胶囊可明显降低冠脉临界病变冠心病患者血清MMP－9水平，提示脑心通胶囊长期服用可减轻炎症反应的作用，主要成分有黄芪、丹参、当归、红花、乳香、全蝎、地龙、水蜂等16味药。汪健等［24］发现益气活血解毒汤对动脉硬化患者血清MMP－9具有抑制作用，益气活血解毒汤由人参、黄芩、连翘、丹皮、丹参、水蛭组成。程晓昱等［25］运用怡脉颗粒可以减少斑块的面积，并能降低细胞外基质的降解，从而起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用，降低MMP－9 可能是其作用机制之一，药物组成：绞股蓝、丹参、泽泻、山楂、姜黄。陈永斌等［26］发现通心络与辛伐他汀联合使用可以起到协同作用，通过下调MMP－9的表达，改善病变部位平滑肌的排列，减少坏死，减轻内膜增生，抑制AS斑块的破裂，稳定斑块效应。

3.3 古方应用 戴飞等［27］临床研究发现枳实薤白桂枝汤可降低血清MMP－9水平的表达，有利于保持细胞外基质的平衡和斑块的稳定而改善临床症状及预后。黄威等［28］实验研究发现血府逐瘀汤可以调节动脉粥样斑块MMP－9和TIMP－1的平衡，抑制金属蛋白酶的活性及细胞外基质的降解，阻止动脉粥样硬化过程中的中膜平滑肌向内膜迁移，起到防治动脉粥样硬化的形成和稳定粥样斑块的作用。张伟等［29］实验发现补阳还五汤有效成分生物碱和苷可通过促进MMP－9表达以促进细胞外基质（ECM）的降解和清除。常柏等［30］运用抵挡汤早期干预可以有效降低实验性2型糖尿病大鼠主动脉MMP－9蛋白表达，调节巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块形成及其稳定性中的作用，从而延缓糖尿病大血管病变的发展。朱海燕等［31］发现四妙勇安汤的部分提取物可抑制巨噬细胞分泌MMP－9，因此可能具有减少斑块基质降解，稳定斑块的作用。

4 小 结

MMP－9在AS的形成、发展过程中起到重要的作用，中医对其研究较多，也取得了一定的疗效，但是大部分研究还限于动物实验，其临床疗效也有待验证。同时中医药对AS的作用机制仍需进一步透彻研究，以期得出明确的作用机制和作用靶点。相信，在传统中医药理论的指导下，充分运用现代医学的最新研究成果，中医药防治AS将会取得极大的进步。

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