女性联合垂体激素缺乏症1例临床分析

宇亚芬，麻宏伟，黎芳，宋莹，胡曼，任爽

联合垂体激素缺乏症(combined pituitary hormone deficiency，CPHD)是一种以生长激素(growth hormone，GH)缺乏伴随一至多种垂体前叶激素缺乏为特征的疾病。由于临床症状缺乏特异性且在女性中较少见，女性CPHD较男性更难诊断，且常常被误诊。中国医科大学附属盛京医院发育儿科于2013-09诊治1例女性CPHD患者，现将诊治情况报道如下。

1 病例资料

患儿女，15岁7个月，因生长迟缓15年余于2013-09-25来诊。患儿生后喂养困难，吸吮力差，少哭、不动，新生儿黄疸持续约1个月，生后1个月出现生长缓慢，3岁左右时较同龄儿明显矮小。曾于11岁6个月时于本科就诊，当时身高126.5 cm，体质量25 kg，考虑中枢性甲状腺功能低下(congenital hypothyroidism of central origin，CH-C)、不除外“垂体性矮小”，予以口服左旋甲状腺素片治疗，家长认为患儿是长的晚,不同意生长激素治疗，近4年患儿生长缓慢无改善(每年身高平均增长2.75 cm)，无青春期生长高峰，至今未来月经，无第二性征发育。患儿平素食欲差、便秘、活动少、易乏力，常健忘。病史中无发热、呕吐、腹痛、头昏、抽搐、多尿、消瘦及低血压等。患儿足月顺产，出生体质量4.0 kg，无窒息史，智力发育较同龄儿落后，现上初中二年级学习成绩中下等，语言运动发育正常。母孕期体健，否认感染及发热史。父母非近亲婚配，母亲孕时年龄27岁，父亲29岁，无家族遗传病史。体格检查：身高137.5 cm，体质量33.5 kg，神志清，反应可，全身皮肤无色素沉着，面容幼稚，面痣多，颈短，无颈蹼，四肢匀称，双乳房B0期，心肺腹查无异常，肘外翻，四肢无畸形。无阴毛及腋毛。神经系统查无异常。

2009-08-28辅助检查：甲功三项：促甲状腺激素(TSH)4.039 mIU/L、游离三碘甲状腺素(FT3)4.19 pmol/L、游离甲状腺激素(FT4)，6.48 pmol/L；生长激素基础值及运动后峰值均为0.014 mg/L，染色体核型：46，XX；垂体增强MRI未见明显异常。

2013-09-25辅助检查：(1)激素测定：甲功三项：TSH 2.74 mIU/L、FT3 4.23 pmol/L、FT4 10.57 pmol/L；生长激素基础值0.025 μg/L，峰值0.030 μg/L，胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor，IGF-1)<25 μg/L，胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin like growth factor binding protein 3，IGF-BP3)1.43 mg/L；性激素：雌二醇(estradiol，E2)<20 ng/L，泌乳素5.15 μg/L，黄体生成素(luteinizing hormone，LH)及促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)基础值分别为1.09 IU/L和4.28 IU/L，达菲林激发试验后LH/FSH峰值比(2.45/6.45)=0.38；晨8：00皮质醇为119.6 nmol/L，促肾上腺皮质激素(adreno cortico tropic hormone，ACTH)97.39 nmol/L；(2)左手骨龄片：左腕部可见8枚骨化核，左尺桡远干骺端先期钙化带纵行骨小梁清晰，干骺端见成角(骨龄10岁，采用G-P图谱法)。子宫、卵巢B超未探及子宫及卵巢，盆腔可见2.2 cm×0.7 cm的条形结构。心脏彩超未见异常。垂体增强MRI提示垂体前叶体积变小。染色体核型正常(46，XX)。(3)智力测试：智力商数70(韦氏);视听整合连续测试：综合控制力商数69，综合注意力商数75，听觉控制力商数61，听觉注意力商数84，视觉控制力商数83，视觉注意力商数74，多动商数94，理解力商数90/75，持续性商数93/90，感觉/运动商数：114/100。

诊治过程：患儿身高低于同年龄、同性别正常儿童2个标准差以上，骨龄落后实际年龄5年以上，已进入青春期但性腺发育不全、无性器官和第二性征发育，IGF-1及IGF-BP3均小于2个标准差，存在多种垂体激素缺乏(GH+TSH+GN+皮质醇)，染色体核型正常(46，XX)，子宫、卵巢B超未探及子宫及卵巢，盆腔可见2.2 cm×0.7 cm的条形结构。垂体MRI检查由11岁6个月时的正常表现到15岁7个月时垂体前叶体积小，血糖、微量元素、血常规、尿常规、肝功、肾功及心脏彩超均正常。最后诊断：联合垂体激素缺乏症。

2 讨论

本病例特点为15岁7个月的女孩，新生儿期起病，最初表现为新生儿黄疸消退延迟，喂养困难，少哭、不动，生后1个月出现生长缓慢，3岁时较同龄儿明显矮小。病史中有CH-C及GHD予以补充甲状腺素治疗后身高无改善，进入青春期后缺乏生长高峰伴性腺发育障碍。CPHD往往存在甲状腺素、生长激素及皮质醇/ACTH共同缺乏，van Tijn等[1]研究显示，CH-C病例中78%为CPHD，53%磁共振表现异常，CH-C往往提示CPHD，而ACTH/皮质醇和生长激素缺乏时常导致低血糖性脑损伤，故合并CH-C的CPHD对神经系统损伤较单纯CH时更大。这也是本例患儿智商及脑功能均较低的原因。因此及时诊断CH-C有助于CPHD早期诊断及治疗，从而减少神经系统损伤。在甲状腺素合并ACTH缺乏时，因甲状腺素有促皮质醇代谢的作用，应激状态时血清皮质醇可能是正常的，但当补充甲状腺素后皮质醇可明显下降，从而可以发现亚临床ACTH缺乏症，因此CPHD患者甲状腺素替代治疗后需注意监测肾上腺皮质功能，避免漏诊ACTH缺乏症[2]。本文患儿与绝大部分CPHD患者类似是因为矮小、青春期缺乏生长高峰和第二性征发育异常而确诊的，女性患者的以上表现与Turner综合征非常相似，该患儿还具有颈短、面部多痣及肘外翻等体征，早期曾怀疑Turner综合征，应注意二者鉴别。染色体核型是二者的本质区别，临床表现也可区别，CPHD患者染色体核型正常，垂体MRI早期可以正常，随年龄增长出现垂体前叶减小等表现，在生后不久就出现生长速率减慢，以生长激素缺乏(GHD)为主伴其他垂体激素缺乏，进入青春期后面容幼稚，表现为低促性激素、低性腺激素，及时激素替代治疗后可达到正常身高及正常生育功能。Turner综合征患者染色体核型为45，XO等，垂体MRI正常，身材矮小在青春期时更明显，生长激素一般正常或减低，激发试验有峰值出现，性激素表现为低性腺激素、高促性腺激素，可伴原发性甲状腺功能低下，不伴其他垂体激素缺乏，性激素替代治疗后绝大部分患者仍无正常生育能力。

CPHD多发于男性，国外报道发病率为1/4 000～1/10 000，以生长缓慢为主要表现，多数患者生后不久即有生长速率减慢，1岁起身高低于实际年龄平均身高2个标准差，骨龄落后于实际年龄2岁以上，新生儿期可有低血糖、黄疸延迟消退，部分男性患者生后有小阴茎及隐睾的表现，除身材矮小外还包括甲状腺功能减退、性发育障碍和肾上腺皮质功能减退。女性患者因缺乏特异性表现更易误诊。

CPHD可由下丘脑-垂体区获得性病变如肿瘤、创伤等引起，也可以是原发性的，如由基因突变引起。本例围生期无异常，垂体MRI未发现肿瘤，分析由基因突变引起可能大。目前已发现因基因突变导致CPHD的垂体转录因子基因包括PROP-1、PIT-1(POU1F1)、HESX1、LHX3、LHX4等。垂体前叶特异的转录因子PIT-1及PTI-1的祖先蛋白(PROP-1)基因突变是CPHD最常见的病因，超过50%的家族性及10%的散发病例由PROP-1基因突变引起[3]。PROP-1基因位于第五号染色体长臂(5q35)以常染色体隐性遗传方式遗传，有3个外显子和2个内含子组成。PROP-1基因突变导致的CPHD绝大部分患者表现为早期GH、GN及TSH及逐渐出现的ACTH缺乏。Bottner等[4]研究发现包括肾上腺功能低下的垂体前叶功能随年龄增长而恶化，患者垂体MRI在儿童期可表现为垂体前叶体积增大或正常，在成年期则为发育不全，但垂体柄及其后叶均正常[3，5]。综合参照基因与表型的关系本例高度怀疑PROP-1基因突变。

临床表现为GHD合并其他垂体激素缺乏的还有垂体柄中断综合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)及特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathichypogonadotropic hypogonadism，IHH)需注意鉴别。PSIS患者典型的垂体影像学表现为垂体柄缺如或纤细，垂体后叶异位。IHH是因为下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元缺失或功能障碍致促性腺激素缺乏，可合并GHD，但很少合并其他激素缺乏[6]。

CPHD一经诊断明确应尽早进行激素替代治疗。激素治疗原则上强调剂量个体化，根据相应监测指标调整不同激素用量。合并CH-C的CPHD一旦诊断应首先甲状腺素替代治疗，用重组生长激素(rhGH)治疗时应使血清FT4浓度正常并维持正常的高限[7]，这是因为甲状腺素是生长发育和骨骼成熟的重要激素，能促进生长激素的生物效应，CPHD患者甲状腺素缺乏时即使生长激素充足也不能促进其生长，反之，生长激素也会导致低甲状腺素血症。为防止CH-C矫正后出现亚临床ACTH缺乏症及肾上腺皮质危象，需检测血清皮质醇浓度。由于糖皮质激素会影响人体骨代谢和儿童生长速率，对于伴有ACTH缺乏的CPHD应根据病情决定是否使用糖皮质激素，有作者建议只在有较明显低血糖及疲劳等ACTH缺乏症状且经甲状腺素和生长激素治疗后症状改善不明显时可加用小剂量糖皮质激素，低血糖抽搐和肾上腺危象时应立即采用大剂量静脉糖皮质激素及对症治疗，病情稳定后改为口服维持[8]。有报道指出生长激素伴促性腺激素缺乏时早期使用rhGH虽不能增加成年后的终身高，但却可以在青春期前获得满意的身高增长从而开始及时青春期诱导治疗[9]，女性患者在青春期性激素替代治疗时需综合考虑雌激素的促进骨骺闭合作用、生长潜能及本人意愿，单纯使用雌激素就可诱导第二性征发育，治疗1～2年后可加用孕激素以防止子宫内膜增生[10]。本例患儿在继续甲状腺素治疗同时予以rhGH(0.1 U/(kg·d))每晚临睡前半小时皮下注射，并开始小剂量口服补佳乐，必要时口服氢化可的松。

总之，对身材矮小及青春期后无生长高峰伴性腺发育障碍的女性患者在排除Turner综合征后均需警惕CPHD，及时完成相关激素检测。CH-C往往提示CPHD，及时发现CH-C有助于早期诊断CPHD，这一点对缺乏特异性表现女性患者尤其重要。

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