维生素D与糖尿病肾病的研究进展

范乐平，林静娜

维生素D与糖尿病肾病的研究进展

范乐平，林静娜

糖尿病肾病是糖尿病常见和严重的慢性并发症之一，发病机制复杂且目前无特异性防治手段。维生素D是经典的钙磷代谢调节剂，在体内转化为1，25-二羟维生素D3（1，25（OH）2D3），与维生素D受体结合发挥生物学效应。维生素D缺乏与糖尿病及糖尿病肾病的发生、发展相关。维生素D可通过激活维生素D受体介导的核转录因子κB途径，抑制肾素-血管紧张素系统激活，降低肾素基因启动子活性，改善甲状旁腺功能亢进，抑制转化生长因子-β，抑制炎性因子、调节免疫反应及保护足细胞等机制保护肾功能、延缓肾病进展。维生素D类似物的应用已引起了大家的重视，但临床应用尚需进一步探索。

糖尿病肾病；维生素D；肾素-血管紧张素系统；转化生长因子-β

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征，长期的高血糖状态可引起多个器官系统的慢性并发症。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是DM常见和严重的慢性并发症之一，是导致终末期肾病的主要原因之一。目前终末期肾病尚无特异性防治手段，因此需要探寻新的检测方法，提高早期诊断率。维生素D是经典的钙磷代谢调节剂，近年来许多研究证实维生素D还与肌肉骨骼系统、免疫、抗炎、心血管系统、代谢性疾病、肿瘤及精神神经系统等有关，其中包括DM及DN。本文将对维生素D在DM、DN的发病过程中的作用及维生素D补充治疗效果进行综述。

1 维生素D概述

维生素D是一种类固醇激素，可从食物获得或皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化而来。维生素D首先在肝内25-羟化酶的作用下形成25羟维生素D3，然后又在肾小管1-羟化酶的催化下成为活性更高的1，25-二羟维生素D 3（1，25dihydroxycholecalciferol，1，25（OH）2D3）。1，25-（OH）2D3与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合形成复合物以调节矿物质代谢，对肾脏和心血管功能产生复杂的生理和病理作用［1］。体内几乎所有的组织中均有VDR，维生素D与细胞表面或细胞核上的VDR结合，经过激酶级联反应而发生特异性磷酸化，从而产生生物学效应。

2 维生素D与糖尿病

维生素D缺乏可增加DM患病风险，而补充维生素D制剂可降低DM患病风险。Mattila等［2］研究发现高维生素D水平的人群与低维生素D水平人群相比，DM发病风险显著降低。Hypponen等［3］学者研究发现缺乏维生素D的儿童其1型DM的发病风险增加200%，而补充维生素D可使DM的患病风险降低80%。Tahrani等［4］研究发现低维生素D水平与2型DM之间存在相关性，而且维生素D缺乏妇女有较高的糖化血红蛋白水平升高的可能性，进行维生素D补充可改善血糖控制情况。

目前许多研究证明维生素D缺乏与DM相关，但具体机制尚不完全清楚。一般认为活性维生素D具有促进胰岛素合成及分泌、增加胰岛素敏感性、调节免疫及抗炎的作用，而维生素D缺乏则可导致这些功能减低或缺失，从而导致糖尿病的发生［5］。活化的维生素D可激活胰岛β细胞上的L型钙离子通道，促进胰岛素的释放和胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化，启动胰岛素信号转导。维生素D缺乏使钙离子通道关闭，或使其胰岛素受体底物磷酸化受阻，从而影响胰岛素信号转导，直接减少胰岛素的合成和分泌［6］。Moreira等［7］研究表明活性维生素D可通过促进胰岛素受体基因的表达提高胰岛素对葡萄糖转运的反应能力，提高胰岛素的敏感性。Wolden-Kirk等［8］发现糖尿病患者往往存在多种炎性因子的升高，如白介素（Interleukin，IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、TNF-β、TNF-γ及C反应蛋白（C reactive protein，CRP），炎症反应的存在可影响胰岛β细胞的功能，抑制胰岛素的释放及加速胰岛细胞凋亡。而活性维生素D3可通过对多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的抑制发挥抗炎作用［9］，减少胰岛β细胞的凋亡。

3 维生素D与DN

Gürsoy等［10］研究发现DN患者维生素D缺乏和不足的发生率明显高于非DN患者，维生素D缺乏和不足与DN的发生相关。在我国，慢性肾脏病患者活性维生素D缺乏和不足的总发生率约为84.63%［11］。谷丽娟等［12］在国内首先研究发现64例Ⅱ～Ⅳ期DN患者的血清1，25（OH）2D3水平明显低于单纯糖尿病患者，提示DN患者Ⅱ～Ⅳ期时已存在活性维生素D的不足。这些研究说明维生素D与DN关系密切，维生素D保护肾功能、延缓肾病进展的可能机制如下。

3.1 抑制肾素-血管紧张素系统 DN的发病机制复杂，但肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin systems，RAS）激活尤其是血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）生成增加是导致DN的关键因素。AngⅡ可增加肾小球毛细血管压力，诱导产生促纤维化及促炎因子，促进免疫细胞迁移，刺激细胞增殖和肥大，上调细胞外基质合成，损伤足细胞［13］。目前临床上常用的血管紧张素转化酶抑制剂／血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物可抑制RAS，减少AngⅡ生成，但这种抑制常反射性引起肾素及血管紧张素原的增加，限制了RAS抑制剂的治疗效果。

活性维生素D是RAS系统的负性调节剂，可以通过抑制RAS而阻止DN肾脏损害。维生素D可通过激活VDR介导的核转录因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）途径，抑制RAS激活。NF-κB参与了AGT的表达。p65／p50与AGT基因启动子上NF-κB结合可明显刺激暴露在高糖环境下的系膜细胞及肾小囊脏层细胞AGT的表达［14］，进而激活RAS。维生素D能通过稳定IκBα阻断p65／p50与NF-κB的结合，从而抑制高糖诱导的AGT的表达，减少了血管紧张素Ⅱ的生成。

DN患者常伴有低血钙、高血磷及继发性甲状旁腺机能亢进，进而增加肾素的表达。维生素D，一方面可通过直接降低肾素基因启动子活性，阻断肾素基因启动子上的CAMP反应元件抑制肾素基因的转录，降低肾素、AngⅡ水平［15］；另一方面还可刺激成纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）。FGF-23可以抑制肾脏1α-羟化酶基因的表达，减少肾脏的骨化三醇形成［16］，FGF-23还可与PTH相互作用，抑制PTH表达。活性维生素D与其受体结合可作用于FGF-23启动子，增加成骨细胞／骨细胞FGF-23mRNA的转录，升高循环中FGF-23的水平，从而降低血清磷，升高血钙，改善甲状旁腺机能亢进并改善RAS活性［15］。

3.2 抑制转化生长因子-β 许多研究已证实转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）是AngⅡ生物学作用的重要介导物，是一种强力的致纤维化因子，亦是导致DN的关键因子，在DN时表达增多。DN中TGF-β的活化与细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的沉积、系膜细胞表达I型胶原和纤维连接蛋白以及DN肾功能的恶化均有关。高糖可上调TGF-β和ECM在肾小球系膜细胞中的表达［17］。维生素D可抑制RAS的激活、抑制肾小球系膜细胞及球旁细胞中TGF-β的表达，抑制ECM的沉积，延缓肾小球纤维化进程。

3.3 抑制炎性因子、调节免疫反应 研究发现DN的发生、发展与炎症及免疫密切相关。DN患者在高糖及糖基化产物诱导下系膜细胞及管状细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）增加。MCP-1是由肾小球系膜细胞和肾小管细胞产生的一种可促进巨噬细胞重吸收的趋化因子，可在高糖刺激下分泌炎症趋化因子、细胞因子和促纤维化因子，减少蛋白水解酶，产生促氧化反应的物质，加重DM肾脏损害［18］。单核／巨噬细胞释放TNF-α，加重肾小球和肾小管损伤。同时DN患者中IL-2、IL-6及CRP等多种炎性因子升高。维生素D可通过促进前列腺素的合成，抑制辅助性T细胞（helper T cell，Th）1的炎症反应，促进Th2的调节作用，降低DN患者血清炎性标记物，改善糖尿病肾病的进程［19］。

3.4 保护足细胞 足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，足细胞损伤是蛋白尿形成及肾小球硬化的重要启动因素之一。有研究表明，高糖可通过活性氧启动足细胞凋亡，并诱导其从基底膜上脱落，使肾小球内足细胞数目减少，从而促进DN的发生、发展［20］。兰凯等［21］在研究中发现维生素D类似物帕立骨化醇具有上调足细胞podocin蛋白表达，从而显著减少DN大鼠早期蛋白尿的作用。Zhang等［22］研究也发现，骨化三醇治疗可通过显著抑制DN小鼠肾组织TGF-β和MCP-1表达，进而上调肾小球裂孔隔膜内的足细胞标志物NePhrin、NePhl、αactinin-4基因表达，改善足细胞形态，减少肾小球基底膜厚度，降低尿蛋白定量，同时抑制细胞外基质沉积，减轻肾小球硬化。

4 维生素D在DN中的应用

DN患者存在维生素D缺乏，且与DN发生、发展有关，因此我们应适当补充维生素D或维生素D类似物。目前研究较多的是维生素D类似物。维生素D类似物又称为维生素D受体激动剂（vitamin D receptor agonist，VDRA），具有和维生素D相似的作用。VDRA主要分为选择性和非选择性两大类，目前国内常用的非选择性VDRA为骨化三醇和阿法骨化醇，选择性VDRA包括帕立骨化醇和马沙骨化醇，因其仅作用于甲状旁腺细胞的VDR，所以无明显升高血钙、血磷和导致血管钙化的副作用［23］。邹敏书等［24］用帕立骨化醇、氯沙坦治疗尿毒症鼠过程中发现氯沙坦及帕立骨化醇可显著减少尿毒症鼠肾组织巨噬细胞浸润，联合用药效果更佳。de Zeeuw等［25］发现糖尿病肾病患者在服用血管紧张素转化酶抑制剂治疗的基础之上，口服帕立骨化醇有降低蛋白尿的作用。且这种作用是剂量依赖的，并随着其停药而消失。但是该研究也发现高剂量的帕立骨化醇组出现高钙血症患者、需要透析的患者及死亡病例均多于正常对照组和低剂量帕立骨化醇组。因此认为超剂量的帕立骨化醇可能会增加低水平骨转化风险，以及血管钙化、肾结石、肾钙化等可能，长期安全性问题需进一步观察。Fineberg等［26］进行的一个开放性单中心的研究发现依据DN患者维生素D的基础水平，给予每周或每月4 000 U的胆骨化醇治疗，4个月后，患者循环中的25（OH）D3和1，25（OH）2D3水平比基础值明显增高，且与白蛋白比、肌酐比、TGF-β呈负相关。

DN是DM的主要慢性并发症，病死率高，且中末期肾病患者生活质量下降，并会对本人、家庭及社会造成沉重负担，因此我们应该努力寻找新的致病因素及治疗方法。维生素D对DN有抗RAS、抑制TGF-β转化、抗炎、调节免疫、保护足细胞等作用，在DN治疗中潜力巨大。然而目前维生素D类似物在动物试验中应用较多且取得了一定的效果，但尚缺乏充分的临床使用依据，且在DN中何时开始使用、使用剂量、使用方法等问题仍存有争议，需进一步研究与探索。

［1］LeviM.Nuclear receptors in renal disease［J］.Biochim Biophys Acta，2011，1812（8）：1061-1067.

［2］Mattila C，Knekt P，MännistöS，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D concentration and subsequent risk of type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2007，30（10）：2569-2570.

［3］Hyppönen E，LääräE，Reunanen A，etal.Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes：a birth-cohort study［J］. Lancet，2001，358（9292）：1500-1503.

［4］Tahrani AA，Ball A，Shepherd L，et al.The prevalence of vitamin D abnormalities in South Asians with type 2 diabetes mellitus in the UK［J］.Int J Clin Pract，2010，64（3）：351-355.

［5］许桂平，于明香.维生素D与糖尿病［J］.复旦学报：医学版，2011，38（1）：81-88.

［6］范振迁，郑少雄.维生素D及其活性代谢物与糖尿病［J］.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2010，3（3）：149-156.

［7］Moreira TS，Hamadeh MJ.The role of vitamin D deficiency in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus［J］.E Spen Eur E JClin Nutr Metab，2010，5（4）：e155-e165.

［8］Wolden-Kirk H，Overbergh L，Christesen HT，et al.Vitamin D and diabetes：its importance for beta cell and immune function［J］.Mol Cell Endocrinol，2011，347（1／2）：106-120.

［9］余静，高志红.维生素D及其活性形式1，25-二羟维生素D3与糖尿病的关系［J］.医学综述，2008，14（14）：2192-2194.

［10］Gürsoy G，Cimbek A，Kirnap NG，et al.Relation of serum 25 hydroxy vitamin D3 levels with nephropathy in type 2 diabetic patients［J］.Türkiye Klinikleri Endokrinoloji Dergisi，2013，8（2）：47-51.

［11］吕轶伦，林颍，史浩，等.慢性肾脏病患者维生素D不足与缺乏［J］.中华肾脏病杂志，2009，25（9）：668-672.

［12］谷丽娟，刘建萍，霍亚南，等.血清1，25-二羟维生素D3水平与糖尿病肾病的关系研究［J］.中国全科医学杂志，2011，14（12A）：3936-3939.

［13］Shankland SJ.The podocyte′s response to injury：role in proteinuria and glomerulosclerosis［J］.Kidney Int，2006，69（12）：2131-2147.

［14］Deb DK，Chen Y，Zhang Z，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 suppresses high glucose-induced angiotensinogen expression in kidney cells by blocking the NF-｛kappa｝B pathway［J］.Am JPhysiol Renal Physiol，2009，296（5）：F1212-F1218.

［15］黄水金，赖晓阳.维生素D对糖尿病肾病的保护作用［J］.江西医药，2012，47（10）：939-942.

［16］Patel TV，Singh AK.Role of vitamin D in chronic kidney disease［J］.Semin Nephrol，2009，29（2）：113-121.

［17］李晓琚，严海东.活性维生素D3与糖尿病肾病［J］.上海医学，2009，32（9）：834-836.

［18］薛婧，孙铸兴.维生素D与糖尿病肾病的研究进展［J］.医学综述，2012，18（9）：1391-1393.

［19］Shab-Bidar S，Neyestani TR，Djazayery A，et al.Improvement of vitamin D status resulted in amelioration of biomarkers of systemic inflammation in the subjectswith type 2 diabetes［J］.Diabetes Metab Res Rev，2012，28（5）：424-430.

［20］Hwang PT，Kwon OD，Kim HJ，et al.Hyperglycemia decreases the expression of ATP synthaseβsubunit and enolase 2 in glomerular epithelial cells［J］.Tohoku JExp Med，2012，231（1）：45-56.

［21］兰凯.维生素D类似物干预糖尿病肾病大鼠蛋白尿发生机制的研究［D］.宁波：宁波大学，2011.

［22］Zhang Z，Zhang Y，Ning G，et al.Combination therapy with AT1 blocker and vitamin D analog markedly ameliorates diabetic nephropathy：blockade of compensatory renin increase［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（41）：15896-15901.

［23］李航，胡春雷，熊景.维生素D与糖尿病肾病的关系研究新进展［C］／／中华中医药学会糖尿病分会.第十四次全国中医糖尿病大会论文集.郑州：［出版者不祥］，2012：235-243.

［24］邹敏书，吕品，余健，等.氯沙坦和帕立骨化醇联合治疗对尿毒症鼠肾脏的保护作用［J］.中国药师，2010，13（4）：483-485.

［25］de Zeeuw D，Agarwal R，AmdahlM，etal.Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes（VITAL study）：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376（9752）：1543-1551.

［26］Fineberg D，Jandeleit-Dahm KA，Cooper ME.Diabetic nephropathy：diagnosis and treatment［J］.Nat Rev Endocrinol，2013，9（12）：713-723.

Research progress of vitam in D and diabetic nephropathy

FAN Leping1，2，LIN Jingna1
（1.Department of Endocrinology，Tianjin People′s Hospital，Tianjin 300121，China；2.Medical Institute of Nankai University，Tianjin 300071，China）

Diabetic nephropathy（DN）is a common and severe chronic complication of diabetes mellitus（DM）that has a complex pathogenesis and there is no specific methods to prevent the disease.Vitamin D（VD）is a classical regular in calcium and phosphorus metabolism which can transform into 1，25-dihydroxyvitamin D3（1，25（OH）2D3）in vivo and bind VDR（vitamin D3 Receptor）to exert biological effect.The development and progression of DM and DN is associated with vitamin D deficiency.VD could inhibit the RAS（Renin-angiotensin system）activation，reduce the activity of Renin gene promotor，improve hyperparathyroidism，inhibit transforming growth factorβ（TGF-β），inhibit inflammatory factor，modulate the immune reaction，protect podocyte and other mechanisms which by activating VD mediated nuclear factorκB（NF-κB）to protect renal function and delay the progression of DN.Now more and more attention has paid to the application of VD analogues，but further exploration on the clinical application is needed.

Diabetic nephropathy；Vitamin D；Renin-angiotensin system；Transforming growth factor-β

R692.3＋9；Q565

A

2095-3097（2014）01-0059-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.014

2013-12-05 本文编辑：张在文）

300121天津，天津市人民医院内分泌科（范乐平，林静娜）；300071天津，天津市南开大学医学院（范乐平）

林静娜，E-mail：linjingna6＠yahoo.com.cn