VAP-1：重症失血性休克治疗的下一个靶点

张育瑆，黄 云，王育红

·综 述·

VAP-1：重症失血性休克治疗的下一个靶点

张育瑆，黄 云，王育红

重症休克通常指经输血、补液、血管活性药物、强心药物等传统治疗手段治疗后仍难以逆转的休克。休克进入“不可逆”阶段的主要特征是持续性低灌注以及顽固性低血压，它们分别由白细胞阻塞及血管平滑肌反应性降低引起。血管黏附蛋白-1是一种在哺乳动物体内广泛存在的多功能蛋白，其既是一种黏附分子，又是一种酶。其能在炎症条件下调节白细胞黏附至血管内皮，作为胞外酶可将伯胺类物质转化为相应的醛类并产生H2O2与NH3。鉴于休克进入“不可逆”阶段的两个因素：毛细血管无复流现象及血管反应性降低与血管黏附蛋白-1蛋白的功能均有联系，故认为血管黏附蛋白-1在重症休克病理过程中可能具有重要意义，对其进一步研究可能为救治重症休克提供一种新的治疗手段。

重症难治性休克；血管黏附蛋白-1；氨基脲敏感性胺氧化酶

据美国National vital statistics report统计，2003－2007每年因意外创伤导致死亡占总死亡总数5%左右，在死亡因素中排名第5，而意外创伤合并大出血导致低血容量性休克是该因素中导致死亡的主要原因［1-5］。

失血性休克（hemorrhagic shock）是指各种原因引起的急性血液或血浆大量丢失导致的有效循环血量与心输出量减少、组织灌注不足、细胞代谢紊乱及功能受损的病理生理过程。现代医学对失血性休克的发病及转归机制进行了深入研究，目前各种药物和治疗理念的提高使休克救治得到了长足的进步，然而对于一些失血量大、救治较晚的严重失血性休克，即使采取各种抗休克治疗措施，仍有极高的死亡率［6］，临床上通常这类经输血、补液、血管活性药物、强心药物等传统治疗手段后仍难以逆转的休克称为不可逆休克或重症休克（irreversible shock）［7］。

1 传统休克治疗手段的局限性

输血、补液、强心等传统治疗方法的主要观测指标是大循环血压，然而大循环血压的回升并不意味着微循环灌流同样恢复。在一些实验中观察到经传统抗休克治疗后虽然动脉血压有所提升，但关闭的毛细血管未能出现红细胞流动和重新灌流的现象［8-9］，说明微循环的流量在休克复苏过程中可能会与大循环分离。

至于传统的血管活性药物（如去甲肾上腺素、酚妥拉明等），其作用受体确实在微循环的血管平滑肌上。然而在休克进展期微血管平滑肌细胞由于其所处内环境毒性代谢产物的不断积聚以及能量的耗尽［10］，其对于活性药物的敏感性会逐渐降低乃至完全失效，也就是所谓“低血管反应性”发生［11］。

2 重症休克的研究现状

针对传统休克治疗方法的局限性，现有理论认为休克进入“不可逆”阶段的病理生理学基础是微循环衰竭造成组织器官功能障碍乃至衰竭死亡。因此，微循环灌流的恢复与血管低反应性状态的改善是研究的重点。

2.1 毛细血管无复流现象 无复流现象（no flow）是指经抗休克治疗以后，关闭的毛细血管未能出现红细胞流动和重新灌流现象。微循环的流量在休克复苏过程中可能会与大循环分离，即在抗休克治疗后血压回升的同时，微循环流量并不平行恢复［8］。毛细血管持续性的低灌注并非因血管收缩引起管腔狭窄造成，而是由于微血管内的大量白细胞激活并黏附管壁以至堵塞管腔。四氮唑蓝试验表明休克期间白细胞激活程度与实验动物存活时间呈负相关［12］；用显微镜计数发现失血性休克30 min后黏附于微静脉壁上的白细胞数目为正常情况下的16～20倍，黏附细胞的增加导致微血管阻力上升，传导率下降［13］；伴随着持续性血液丧失及低血压，流通的毛细血管会逐渐被伸长、变形的白细胞所阻塞，微血管内皮细胞也会向腔内突出导致管腔更为狭窄，最终引起毛细血管无灌流现象。与持续性的低血压相比，输血、补液提升大循环血压后毛细血管的白细胞嵌塞会更为明显［14］。使用黏附蛋白单抗（细胞黏附分子、抗炎素-1等）、自由基清除剂（超氧化物歧化酶、别嘌呤醇等）、细胞因子单抗（肿瘤坏死因子-α、白介素-1等），均只能一过性地减少微静脉中的白细胞黏附效应，不能到达和作用于已经嵌塞停滞的毛细血管，从而未能恢复毛细血管血流和提高休克动物存活率［15-16］。

2.2 低血管反应性发生 重症休克患者经过输血、补液、升压药物等传统抗休克治疗以后，血压仍难以回升，称为顽固性低血压（refractory hypotension），血管反应性显著下降，是造成顽固性低血压的主要原因［11］。造成血管反应性下降的因素是多方面的，包括代谢产物积累、能量耗竭、肾上腺素能受体敏感性降低及一氧化氮（nitric oxide，NO）、内皮素等细胞因子的释放等［10，17-19］。

组织学层面这些导致血管反应性下降的最终途径都与小动脉平滑肌细胞（arteriolar smooth muscle cells，，ASMCs）的收缩功能降低相关，目前关于ASMCs重症休克期间收缩功能的研究主要集中在离子通路方面。血管收缩依赖于平滑肌细胞内Ca2＋，而K＋通道在膜电位调解中起主导作用，有实验表明重症休克期间ASMCs的静息电位可由失血前的（－36.7±6.3）mV提升到休克2 h后的（－51.0± 9.1）mV［20］，ASMCs超极化不单可由NO引起，ONOO－（NO＋O2－）通过大电导钙激活钾通道的自发性瞬时外向电流也会引起ASMCs超极化的发生［21-22］，细胞膜超级化会抑制电位操纵通道的开放从而导致细胞内Ca2＋浓度降低［20，23-24］。同时重症休克期间激活去甲肾上腺素受体的阈浓度较对照组提高了15倍，NE功能下降也会导致性胞内Ca2＋浓度降低［25］。另外K＋通道也可直接参与调节血管壁的收缩功能，重症休克状态下三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感性K＋通道的开放概率是对照组的12.5倍，K＋-ATP通道的大量激活导致胞内酸中毒并引起血管低反应性的发生［24，26］。

2.3 重症休克的“靶向治疗” 传统抗休克治疗效果欠佳，“不可逆”休克之所以不可逆转在于以往的治疗体系并非完备，在休克病程尤其是微循环灌流机制中仍存在许多尚未发现的病理生理过程及相关调控节点［7］。现代科技尤其是分子生物学的进步使得研究人员可以通过对基因的了解来探究重症休克的更深层次的背景，使得抗休克治疗有了新的干预目标和疗效评价的参照物［27］，为逆转“不可逆休克”提供了可能。

一般意义的“靶向治疗”仅针对恶性肿瘤，其定义是在细胞分子水平上针对已明确的致癌位点（肿瘤细胞内部的某个蛋白分子或基因片段）来设计相应的治疗药物，药物进入肿瘤细胞内会特异地选择致癌位点相结合并发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。然而近期国内外文献中某些慢性疾病（如2型糖尿病、类风湿性关节炎等）也出现了“靶向治疗”的提法［28-29］。

现有成熟的抗肿瘤靶向治疗药物大多是是针对某个“异常表达蛋白”的单克隆抗体，如针对表皮生长因子受体的西妥昔单抗，针对人类表皮生长因子受体-2的群司珠单抗，针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的贝伐单抗，针对CD20的利妥昔单抗等［30-33］。另外，由于VEGF被认为与2型糖尿病视网膜病变相关，贝伐单抗又被认为是针对糖尿病视网膜病的靶向治疗［28］，针对B淋巴刺激因子的BR3-Fc等药物也被称为抗内风湿性关节炎的靶向治疗［29］。因此只要是针对某个基因或蛋白异常表达的治疗方法可称广义上的“靶向治疗”。

休克虽然是急性病程，然而在其发生发展的各阶段某些基因及对应蛋白的表达量也会发生变化，每个蛋白都会有相应的功能，这些功能在休克过程中的改变是否影响休克的预后？针对这些蛋白的“靶向治疗”能否为重症休克的治疗开拓新的思路？

Xiaojun［34］前期开展了针对“失血性休克基因”的芯片筛查工作，通过对相关背景基因的筛查，发现若干基因值得进一步研究，其中就包括编码血管黏附蛋白-1（vascular adhesion protein-1，VAP-1）、含铜胺氧化酶3基因。

3 VAP-1的研究现状

VAP-1由定位于人17号染色体（17q21）的AOC3基因编码，该基因全长6 941 bp，有4个外显子，其mRNA全长4 040 bp，编码序列全长2 292 bp。VAP-1为由763个氨基酸组成的含铜胺氧化酶（相对分子质量74 622×103）［35］，因此又称为氨基脲敏感型胺氧化酶（Semicarbazide-sensitive amine oxidase，SSAO）。该蛋白既可以像其他含铜胺氧化酶那样以溶质的形式存在于血浆中，也可以膜结合形式存在于内皮细胞、脂肪细胞及平滑肌细胞的表面［36］。

VAP-1是一种具有双重功能的蛋白，一方面作为内皮细胞黏附因子可诱导白细胞黏附至血管内皮；另一方面作为胺氧化酶可催化芳香族和脂肪族的伯胺类物质转化成相应的醛类，并产生H2O2和NH3。VAP-1的的这种特性使其在白细胞渗出、细胞间黏附级联反应、血糖调节以及血管损害等方面都具有重要意义。

3.1 VAP－1的细胞黏附作用 Salmi等［37］于1992年首先在淋巴组织中观察到淋巴细胞依赖VAP-1附着于富含内皮细胞的小静脉管壁的现象，后又发现该蛋白同样参与粒性白细胞的黏附作用［38］。炎症反应是促使血浆可溶型血管黏附蛋白-1浓度增加的主要因素［39］。VAP-1又可通过核转录因子-κB，磷脂酰肌醇-3激酶及丝裂原活化蛋白激酶等信号通路促进黏附分子E-选择素（E-selectin）、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1的表达上调及趋化因子CXCL8的分泌［40］。

因此，VAP-1同时具有酶依赖性及非酶依赖性的双重黏附功能［41］，一方面内皮细胞表面的VAP-1可与白细胞表面的相应受体结合，介导白细胞在血管内皮表面缓慢滚动并最终被内皮细胞栓锁［38，42］；另一方面通过促进经典黏附因子的表达（如E-selectin，ICAM-1）在渗出级联反应中发挥重要作用［40］。

在临床研究中，VAP-1过量的表达使得白细胞不恰当的迁徙也会造成靶器官炎症的病理损伤，因此VAP-1被认为与多种炎症性疾病相关，包括自身免疫性疾病如多发性硬化症、类风湿性关节炎，酒精性及胆汁淤积性肝硬化，动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤及阿尔茨海默病等［43］。

3.2 VAP-1的SSAO酶活性 VAP-1通过氧化脱氨基作用可将体内芳香族及脂肪族的伯胺类物质转化成相应的醛类并释放H2O2和NH3［44］：R-CH2-NH2＋H2O＋O2→R-CHO＋H2O2＋NH3，此催化过程分两步，在还原反应过程中，R-CHO生成之前，R-CH2-NH2与VAP-1表面的多巴醌以共价键短暂结合（即酶与底物的结合）；随后的部分氧化过程中VAP-1将被再次氧化并释放H2O2和NH3［45］。丙烯胺、甲胺与氨基丙酮3种体内代谢过程中产生的可溶性胺类物质是VAP-1的内源性底物，三者经过VAP-1催化的氧化脱氨基作用分别形成毒性产物丙烯醛、甲醛与氨基丙醛，这些高度活性的醛类物质能够启动蛋白质交联作用，加剧蛋白质糖化并导致血管内皮损伤［46］。苄胺是常用且有效的非内源性VAP-1底物，随后发现的非内源性底物也大多为苄胺的衍生产物，如芳香烷胺类［47-48］，其中4-苯基氨基丁胺被认为是最有效的人类SSAO酶底物，其催化效率是苄胺的2倍［48］。

SSAO酶催化产物如甲醛、丙酮醛、H2O2均为潜在的毒性物质。

甲醛与丙酮醛对血管内皮细胞有直接的侵蚀作用，并可通过渐进性糖基化破坏血管壁内蛋白质的交联作用，过量的醛类物质生成可促进血管内皮细胞及平滑肌细胞的损伤及血管壁蚀斑的形成［49-50］。另外甲醛还可诱导平滑肌细胞的凋亡［51］。

H2O2被认为是与NO作用类似的血管内皮舒张因子，可作为内皮依赖性超级化因子通过诱导血管紧张素Ⅱ及醛固酮的激活调节微循环的血管张力［52-53］，通过TRPM2钙离子通道介导血管内皮损伤［54］，还可通过氧化应激增强氧化糖基化作用及促进低密度脂蛋白氧化从而破坏血管内皮系统，导致动脉管壁的僵化，并损害其调节血压的能力［46，49，55-56］。

4 VAP-1会成为治疗重症失血性休克的下一个靶点

通过文献复习，发现导致休克进入“不可逆”阶段的两个因素：毛细血管无复流现象及血管反应性降低与VAP-1蛋白的功能均有联系。VAP-1促白细胞与微血管内皮细胞黏附作用可能会加剧白细胞对微循环的阻塞；SSAO酶单胺氧化产物H2O2及醛类物质均对血管内皮细胞及平滑肌细胞具有直接或间接地破坏作用，从而导致微血管反应性的进一步下降。

因此，认为VAP-1在重症休克病理过程中可能具有重要意义，有必要进行研究阐明，以期为临床救治重症休克提供一种新的治疗手段。

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VAP-1：the next target of anti-irreversible shock therapy

ZHANG Yuxing，HUANG Yun，WANG Yuhong
（Department of General Surgery，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Irreversible shock（IS）is the final stage of shock，which is a life threatening situation for the traditional therapeutic measures（blood transfusion，fluid replacement，vasoactive agents，cardiac stimulant，etc）being ineffective.Low perfusion caused by leukocyte adhesion and refractory hypotension caused by low vasoreactivity is principal hemorheologic events of irreversible shock.Vascular adhesion protein-1（VAP-1）is amulti-functional protein widely present in mammals.VAP-1 is an adhesion，and also an enzyme.It can regulate leukocyte-endothelial binding under inflammation.As an ectoenzyme it converts primary amines into their corresponding aldehydes，while generating H2O2and NH3.Considering the correlation between hemorheologic events of irreversible shock and the function of VAP-1，we hypothesize that VAP-1 plays an important role in the mechanism of irreversible shock and VAP-1 may be the next target of anti-irreversible shock therapy.

Irreversible shock；Vascular adhesion protein-1（VAP-1）；Semicarbazide sensitive amine oxidase（SSAO）

R605.971

A

2095-3097（2014）01-0049-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.012

2013-12-22 本文编辑：张在文）

国家自然科学基金青年项目（81101419）

100048北京，海军总医院普外科（张育瑆，黄 云，王育红）

王育红，E-mail：shock.smmu＠gmail.com