转化医学在阿尔茨海默病中应用研究的最新进展

崔艳华，乐卫东

·转化医学动态·

转化医学在阿尔茨海默病中应用研究的最新进展

崔艳华，乐卫东

阿尔茨海默病的发病原因及发病机制至今尚未明确，本文总结近1年来阿尔茨海默病转化医学研究的突破性进展，从阿尔茨海默病的病因、发病机制、检测方法及靶向治疗等方面作一简要综述。

阿尔茨海默病；转化医学

据2013年世界阿尔茨海默病报告统计，全世界有超过3 500万的人正在遭受着阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的折磨。AD病死率高，仅次于心血管疾病、脑血管疾病及癌症，已成为严重威胁人类生命的疾病。目前AD的基础研究正在如火如荼的进行，但临床疗效不佳，转化医学将成为连接这2个学科的桥梁，加速基础医学的成果向临床医学治疗的转化。美国国家健康研究院将投入4.5亿美元用于研究和治疗AD；我国对AD的研究也投入了大量的资金。由此可见，无论是发达国家还是发展中国家，都十分重视AD的基础和临床研究，共同寻求治愈AD的最佳途径。本文总结近1年来AD转化医学研究的突破性进展，从AD的病因、发病机制、检测方法及靶向治疗等方面作一简要综述。

1 AD的病因最新研究

目前，AD的病因尚未明确。大多数研究者认为与遗传因素和环境因素有关。英国研究者通过家系和双生子研究发现遗传因素占AD的发病因素的70%［1］。其中，具有常染色体显性遗传特性的早发性家族性AD是由淀粉样前体蛋白（amyloid precusor protein，APP）、早老素1（presenilin 1，PS1）、PS2基因突变所致，而载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因ε4等位基因则是迟发性家族性AD及散发性AD的重要遗传危险因素。近年来，越来越多的研究数据表明，低氧是导致AD发病的重要环境因素。低氧直接参与β-淀粉样蛋白（amyloidβprotein，Aβ）的积累、tau蛋白的磷酸化、血脑屏障的功能障碍及加速神经元的退化，从而导致AD的发生［2］。近期，美国罗切斯特大学的研究者发现铜可在大脑中积累，引起血脑屏障功能损失，导致有毒Aβ的积累。铜同时刺激神经元的活动，增加Aβ的产生。铜与Aβ结合在一起，形成更大的蛋白络合物，致大脑无法清除这种大分子，因此可认为铜也是触发AD发生和促进AD发展的重要环境因素［3］。长期以来的研究一直支持脑内铁水平可能是AD的危险因素，铁含量太多会促进脑内的氧化损伤［4］。加州大学洛杉矶分校研究人员用磁共振成像技术测量31例AD患者和68例健康对照组大脑中铁蛋白。他们研究发现，铁的量在海马中增加，并且与AD患者组织损伤相关；但在健康的老年个体或在丘脑中，铁的量未发现增加。因此，可认为铁的积累也是加重AD病情的重要环境因素。目前一些制药公司正在开发能螯合铁并将其从组织中移除的药物，从而有效地促进基础研究向临床的转化［5］。

2 AD发病机制的最新研究

2.1 磷酸化异常新假说 由于AD的发病机制涉及诸多因素，以往的研究也提出了很多假说，但仍不明确。近期，纽约大学的研究者通过对蛋白激酶R样内质网激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）和通用控制蛋白2激酶（general control nonderepressible 2，GCN2）在AD小鼠、缺失PERK的AD小鼠、缺失GCN2的AD小鼠中进行了研究，通过观察3种类别小鼠的真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化以及小鼠海马体蛋白质合成的调节变化，并与死亡后的AD患者的结果进行对比发现：在AD患者和AD小鼠模型中，其海马体中eIF2α的磷酸化水平都上升了，对于维持长效记忆的蛋白质合成却减少了；而在缺少PERK的小鼠中发现eIF2α磷酸化的水平和蛋白质合成的水平都和正常小鼠一样。因此，可断定这两种激酶的缺失可以减少和AD相关的记忆缺失并与AD发病直接相关［6］。

2.2 蛋白异常新假说 德国的研究者在包含淀粉样蛋白β（A4）结合家族B成员1（amyloid beta A4 precursor protein-binding family B member1，FE65）和布卢姆综合征蛋白质（Bloom syndrome protein，BLM）的核仁中发现了特殊的球状结构，这两种蛋白质之间的相互作用可引发细胞分裂错误信号的产生。AD患者机体中的蛋白质APP与FE65相互作用对FE65运输到细胞核仁中起关键作用［7］，FE65可调节细胞的分裂以及BLM的产量。如果改变APPFE65之间的相互作用就会向细胞发送错误的信息进而调节细胞分裂，从而导致AD患者神经细胞的退化和死亡。研究者在AD患者发病中所做的假设可为新型疗法的开发提供新的思路［8］。

2.3 神经递质异常新假说 以往的研究表明，烟碱样受体α7（alpha-7 nicotinic receptors，α7Rs）可能有助于触发AD。美国加州萨克生物研究所的研究人员发现α7Rs与有毒Aβ结合引起老鼠出现AD症状。他们主要测试了有无α7Rs基因对AD小鼠的影响。他们发现虽然这2种类型老鼠都有斑块，但只有那些有α7Rs的老鼠会出现AD相关的障碍［9］。近期美国加州大学Lipton实验室研究发现，大脑中的Aβ与α7Rs之间有明确的机制联系。在对AD新的认识中，有一个细胞信号级联反应，Aβ刺激α7Rs触发星形胶质细胞释放谷氨酸到突触，导致突触兴奋；突触兴奋反过来又激活突触外-N-甲基-D-天门冬氨酸的受体（extrasynaptic N-methyl-D-aspartate receptors，eNMDARs），抑制突触活动，eNMDARs过度降低突触功能，导致记忆丧失和AD症状的出现［10］。

3 AD的检测方法的新研究

3.1 生物标记物的检测新应用

3.1.1 脊髓液生物标记物的检测新技术 目前，大多数研究者认为AD的发病与有毒Aβ的积累有关。在一个健康的大脑中，细胞通过溶酶体“清洁”过剩的Aβ。而在AD患者大脑中，溶酶体发生故障，它们无法处理盈余的Aβ。近期，瑞典研究人员发现大脑溶酶体的故障变化可以反映在脊髓液中。他们研究了20例AD患者和20例健康对照者的脊柱骨髓样本，筛选了35个与溶酶体网络相关联的蛋白质，结果发现其中早期核内体抗原1（early endosome antigen1，EEA1）、溶酶体相关膜蛋白1（lysosomal-associated membrane proteins 1，LAMP-1）和LAMP-2、微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）、RAS相关GTP结合蛋白3（ras related GTP binding proteins 3，RAB3）和RAB7 6个蛋白在AD患者样本中明显增加，这些蛋白质将成为诊断AD新的的早期标志物［11］。

3.1.2 血液生物标记物的检测新技术 近期，美国巴斯大学的研究者开发出了一种新型技术来检测血液或者组织样品中的糖化蛋白水平，这种系统使用携带有荧光标签的硼酸标记物，可有效区分糖化蛋白和未修饰的蛋白质，也可从糖基化的蛋白质中筛选出糖化蛋白，鉴别出AD相关的生物标记物，这对于开发新型疗法来影响糖化蛋白的水平提供了帮助。研究者将尽快开发出一种仅进行普通的血样检测就可以确定个体是否患病的新技术，如果开发成功，将对及早发现个体疾病而采取治疗措施提供帮助［12］。血样检测为微创性诊断方法，不仅降低了AD病患的诊疗风险，还大大降低了诊疗成本［13］。

3.2 新型动物模型的建立 大鼠是作为临床前实验测试AD治疗方法的较好模型动物。目前AD研究多采用APP、PS1突变的大鼠模型［14］，但这种模型只部分复制了AD症状。为了解决这个方面的问题，南加州大学医学院研究人员采用了新型基因改造TgF344大鼠，他们发现TgF344大鼠衰老过程中的脑变化与人类相似，基因改造该类型大鼠发现新型大鼠模型在AD发病过程中的大脑变化与人类高度相似，包括tau蛋白和神经元死亡等。新型基因改造的大鼠能够很好的重现AD患者发病的大脑变化，支持Aβ导致该疾病的观点。研究者可通过这一模型寻找治疗AD新途径［15］。

3.3 影像学在AD诊断中的应用 美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2012年批准了Florbetapir注射剂Amyvid作为正电子发射断层摄影术（positron emission tomography，PET）的造影剂，用于AD成人β-淀粉样神经斑的显像。静脉注射后，Florbetapir可与脑Aβ结合，PET可根据放射性信号评估有认知损害患者的颅内神经炎性斑块。目前，只能通过脑活检或大脑尸检确定脑β-淀粉样神经炎性斑块大小。Florbetapir造影剂成为医师诊断和评价患者的辅助工具。Florbetapir显像阴性表示很少或没有神经炎性斑块，标志着AD导致的认知损害的可能性降低；Florbetapir显像阳性表示检测到中度到频繁的斑块。尽管AD患者常有大脑斑块增多，但其他类型的神经病患者这种检测也可能为阳性。因此，Florbetapir显像阳性不能确诊AD，同样Florbetapir不能代替用于评估认知损害的其他诊断试验［16］。

3.4 基因检测方法 目前，大多数学者认为ApoE基因是AD发病的主要危险因素［17］。最近一项研究结合了脑成像与遗传学分析等手段，发现了与AD发病进程相关的丁基胆碱酯酶（butyrylcholine esterase，BCHE）基因。印第安纳大学医学院的研究人员首次结合PET扫描技术和全基因组相关性分析技术研究AD患者的淀粉样蛋白发病进程，鉴定出AD患者中BCHE基因多态性与AD发病进程有很高的相关性。BCHE基因中的酶能降解乙酰胆碱。BCHE基因的多态性能够预测AD患者淀粉样蛋白沉积进程，因此可开发影响BCHE酶或其合成通路上的药物缓解AD进程。目前已发现BCHE酶抑制剂，但还不清楚其对淀粉样蛋白沉积的效果［18］。研究人员可通过开发BCHE基因相关药物来延缓甚至治愈AD［19］。

4 AD的靶向治疗

4.1 蛋白药物疗法 美国波士顿大学医学院研究人员发现克罗托（Klotho）蛋白在保持髓鞘功能正常中起着重要的作用。给予未成熟的少突胶质细胞Klotho蛋白后，能使少突胶质细胞成熟，生成健康髓磷脂所必须的蛋白质，这表明Klotho可成为AD的药物新靶标，增加大脑中Klotho蛋白的小分子能开发成治疗AD的新药物［20］。耶鲁大学医学院研究人员发现一种蛋白质谷氨酸受体第5亚型（metabotropic glutamate receptors 5，mGluR5）是导致AD的复杂事件链中的缺失环节。用现有的药物阻断该蛋白质后能恢复脑损伤小鼠的记忆。当蛋白质被药物阻止后，AD小鼠模型中记忆“赤字”，学习能力和突触密度都得到了恢复。研究者将针对AD人类病例中蛋白mGluR5的淀粉样朊病毒破坏开发新的药物［21］。南加州大学的研究人员发现转位因子蛋白（translocator protein，TSPO）配体对年轻小鼠病理早期阶段、病理晚期阶段的老年小鼠都能减少病理进展和改进行为。研究者将利用TSPO配体评价对AD患者的疗效，并研究TSPO配体降低AD的病理机制，从而开发相应新的TSPO配体用于AD的防治［22］。美国加州大学圣巴巴拉分校的研究人员通过对小鼠模型tau蛋白进行研究发现，当tau蛋白变得具有病理学表现时，许多磷酸基团就会吸附到上面去，促使其功能失调或者被磷酸化及超磷酸化。目前针对引发AD的tau蛋白超磷酸化的疗法并不存在，当前的疗法就是严格使用药物来增加神经递质的浓度从而促进神经元间的信号传导。Diaminothiazoles分子激酶抑制剂不仅可减少tau蛋白的磷酸化，还具有神经保护作用。使用Diaminothiazoles激酶抑制剂的疗法可降低tau蛋白的磷酸化，这为小分子抑制剂缓解tau蛋白病理变化提供了强有力的证据［23］，也找到了一种抵御AD的新型疗法。美国科学家Robinson［24］研究发现APPL（果蝇版的APP），对于果蝇的记忆非常重要。APPL存在于果蝇发育的大脑中，可确保果蝇的大脑神经元足够长而且按照正确的方向生长，因此可以认为APPL对于神经元网络的行程非常必要。研究者在培养的细胞中发现APP和APPL具有相似的活性，因此他们推测人类大脑中的APP可能和果蝇大脑中的APPL一样行使着相同的方式来发挥功能。这样研究者最终就能确定是否是Aβ或者APP自身可以作为一种新型的靶向药物用以维持大脑重要功能的蛋白质，最终抵御AD的发生。

4.2 免疫疗法 英国南安普顿大学研究人员发现活性Aβ42免疫疗法可改变AD的炎症介质。该研究使用免疫组化方法，检测了28例未接受免疫接种的AD患者与11例接受Aβ42（AN-1792）免疫接种的AD患者的脑组织中多种炎症标记物的表达量，分析所得数据与Aβ和磷酸化tau蛋白病理、大脑血管淀粉样变的严重程度及皮质微出血的关联。该研究发现不同的小胶质细胞群在AD大脑中共同存在，且灰质中的局部炎症状态与tau蛋白病变存在重要的关联。接受Aβ免疫接种后，改变了小胶质细胞功能状态，与Aβ和tau蛋白病变减少有关。研究结果表明，Aβ免疫疗法可导致小胶质细胞激活，有可能减少AD神经变性过程中的炎症介质成分［25］。

4.3 新型化学药物治疗 英国兰卡斯特大学的研究者成功地开发出了一种阻止Aβ寡聚物形成和纤维缠结的新型抑制剂RI-OR2-TAT、Ac-rGffvlkGrrrrqrrkkrGy-NH2，其可将衰老斑有效减小为1／3，并可成倍增加大脑特殊区域和记忆有关的新型神经细胞的数量，同时也能降低大脑炎症的发生以及和疾病相关的氧化性损伤。这种药物可预防早期AD的发生，并将会在几年后进入临床试验阶段。目前，研究者已在转基因小鼠中测试了这种新型药物的功能，这种转基因小鼠携带有2种和人类AD遗传形式的突变基因，因此小鼠会发育形成和人类AD相关的疾病变化。这种新型药物可跨越血脑屏障，通过抑制Aβ分子之间的黏连来抑制大脑斑块的形成。这种药物如果通过人体试验安全测试，研究者就可给予记忆力轻度缺失的患者一定剂量的药物来阻止病情的发展。研究者的最终目的就是给予患者一定剂量的药物来抑制Aβ对大脑的损伤［26］。

早在2003年，美国加州大学Lipton实验室就发现了药物美金刚（memantine）可减缓AD患者多动症。美国FDA因此批准美金刚用于治疗中度至重度AD，但美金刚因不能靶向神经细胞表面上的受体eNMDA而受到了限制［27］。近期，Lipton等［27］已开发出第一个实验性药物硝基美金刚（NitroMemantine），该化合物能恢复AD中大脑突触连接。此药物是FDA批准的两个药品的结合。新化合物能停止大脑破坏性的级联变化，阻断神经元之间连接的破坏。研究人员通过靶向下游来治疗AD，即使大脑的斑块和缠结已存在，AD的患者突触连接也可能被恢复。Lipton等利用动物模型以及人脑细胞进行映射，绘制了导致AD突触损伤的信号机制。他们发现一直被认为直接伤害突触的Aβ肽，能引起星形胶质细胞释放过多的神经递质谷氨酸。过多的谷氨酸激活eNMDARs，eNMDARs的过度激活导致突触的损失。研究人员发现硝酸甘油的分子片段可以绑定到eNMDARs。通过关停病变神经元亢进eNMDARs，NitroMemantine可恢复神经元之间的突触。研究表明，NitroMemantine在治疗AD小鼠模型几个月内就能导致突触的数量恢复到正常。NitroMemantine或成为逆转AD大脑神经元连接缺失的新药物，应用于AD的治疗［8］。

4.4 天然产物疗法 目前，国内各研究机构正积极开发治疗AD的新型药物。中科院新疆理化所的研究人员发现草花总黄酮可用于抗老年痴呆的研究。目前该研究室已完成了草花有效部位抗老年痴呆临床前研究工作，正在进行天然药5类新药的申报［28］。中科院上海药物研究所研究首次发现天然产物牛蒡子苷元能够有效改善AD小鼠的记忆损伤。研究人员首次采用蛋白表达通路调控策略建立了抗AD药物筛选平台，发现了天然活性分子牛蒡子苷元。该项研究不仅为抗AD创新药物的研发提供了新的研究策略，而且为基于“牛蒡子苷元”的抗AD药物进一步的开发提供了重要依据。据悉，该研究相关成果已申请了专利［29］。

美国匹兹堡大学研究人员研究证实抗癌药物蓓萨罗丁（bexarotene）能逆转阿尔茨海默症模型小鼠的记忆障碍。Bexarotene是一种激活维甲酸X受体（retinoic acid receptor X，RXR）的化合物，RXR被激活时，受体与DNA结合并调节控制多种生物过程的基因的表达。ApoE基因水平的提高是蓓萨罗丁激活RXR的结果之一。研究人员推断这种药物可通过减少由有毒的Aβ片段组成的水溶性低聚物来实现改善认知技能。研究表明，表达AD基因突变ApoE3或ApoE4的小鼠用蓓萨罗丁治疗10 d后，认知能力提高［30］。

随着人口老龄化的进程，我国AD的患病率日益增高。AD的诊断及治疗已成为神经科学领域研究的热点。通过转化医学这一桥梁，打破基础研究与临床医学之间的屏障，对AD的病因及发病分子机制进行研究，加快临床治疗AD药物的研发，实现AD基础研究成果向临床实践的转化，从而达到预防和治疗AD的根本目的，解决人类科学上的这一难题。

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The recent developements of alzheimer′s disease applied research in translational medicine

CUIYanhua1，2，LEWeidong1
（1.Centre of Translational Medicine of Neurology Disease，Liaoning Province，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China；2.International Education College，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116044，China）

Nowadays，the exact causes and pathogenesis of Alzheimer′s disease are still unclear.This article summarized the breakthrough advances of Alzheimer′s disease applied research in this year，including the causes and pathogenesis of Alzheimer′s disease，early detection method and target therapy.

Translational medicine；Alzheimer′s disease

R749.1＋6；R3；R4

A

2095-3097（2014）01-0001-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.001

2013-12-03 本文编辑：徐海琴）

国家自然科学基金项目（81370470）

116011辽宁大连，大连医科大学辽宁省神经疾病转化医学中心（崔艳华，乐卫东）；116044辽宁大连，大连医科大学国际教育学院（崔艳华）

乐卫东，E-mail：wdle＠sibs.ac.cn