非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度进行术后辅助化疗的疗效比较

赵 皆，王 伟，尚立群，肖 旺，李学昌，宋伟安，刘军强，李 军，文 锋，岳彩迎

·肿瘤与转化医学·

非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度进行术后辅助化疗的疗效比较

赵 皆，王 伟，尚立群，肖 旺，李学昌，宋伟安，刘军强，李 军，文 锋，岳彩迎

目的 探究非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）术后单纯辅助化疗与联合恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）进行术后辅助化疗的疗效差异。方法121例Ⅱb、Ⅲa期NSCLC术后患者随机分为对照组58例、观察组63例两组，对照组给予单纯化疗，包括多西他赛＋顺铂／卡铂方案、长春瑞滨＋顺铂方案、吉西他滨＋顺铂／卡铂方案；观察组在此基础上增加恩度治疗；每个治疗周期均评价药物不良反应情况；治疗进行4个周期，并于术后3、6、9、12个月分别评价患者生存情况。结果观察组患者术后12个月时出现病情复发的比例为9.5%，明显低于对照组的25.9%（P＜0.05）；观察组每个治疗周期的各类药物不良反应发生率与对照组发生率的差异比较无统计学意义（P＞0.05）。结论非小细胞肺癌患者术后给予恩度联合化疗治疗，临床效果确切，术后1年复发率明显降低，药物不良反应无明显增加。

非小细胞肺癌；恩度；化疗

重组人血管内皮抑制素注射液（恩度，endostar，YH-16）是由我国自主研发，为内源性血管生成抑制剂，能够选择性抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，达到抑制肿瘤形成新生血管、切断肿瘤细胞的营养供给途径、诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤增殖或转移的目的，与化疗联合应用能够提高疗效［1-2］。选择我院胸外科2010年1月－2012年8月期间收治的121例术后分期为Ⅱb、Ⅲa期的非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者行恩度联合化疗分组对照治疗研究，临床效果较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年1月－2012年8月期间我院胸外科收治的121例术后分期为Ⅱb、Ⅲa期的NSCLC患者，Ⅱb期67例、Ⅲa期54例（Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期不进行联合恩度的辅助化疗）；其中，男性69例、女性52例，年龄48～76（57.3±2.7）岁，均为初治患者；所有患者均经X线胸片、胸部CT提示肺部占位，术前全身检查未发现远处转移。手术方式包括：肺叶切除77例，复合肺叶切除35例，全肺切除9例；术后病理鳞癌36例，腺癌74例，腺鳞癌11例。121例随机分为观察组63例、对照组58例，两组患者在年龄、性别、肿瘤类型等具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法 对照组给予单纯化疗治疗，包括多西他赛＋顺铂／卡铂方案、长春瑞滨＋顺铂方案、吉西他滨＋顺铂／卡铂方案。观察组在此基础上给予恩度（山东先声麦得津生物制药有限公司）7.5 mg／m2融入500 mL生理盐水，静脉滴注3～4 h，每日1次，每个周期14 d。两组常规给予止吐、水化、利尿等治疗，治疗后休息1～2周，继续下一个周期治疗。每位患者均给予4个周期治疗，每个周期均评价药物不良反应情况，并于术后3、6、9、12个月分别评价患者生存情况。

1.3 疗效评定 患者肿瘤是否进展根据治疗后患者的全身影像学检查及肿瘤标记物的检查结果评定；药物不良反应根据两组患者在4个治疗周期中发生各类不良反应人数的均数进行统计学评定。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件，统计方法采用两独立样本χ2，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效 分别于术后3、6、9、12个月行全身检查，包括肺CT、脑MRI、腹部超声、全身骨扫描，部分患者行正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）-CT检查。至术后12个月时，观察组进展6例，对照组进展15例；转移部位为淋巴结转移8例、脑转移6例、双肺转移3例、骨转移3例、肝转移1例，其中有2处或2处以上部位发生转移的9例；死亡1例（表1）。观察组和对照组的1年复发率分别为9.5%和25.9%（表2），比较差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表1 两组患者术后复发转移的部位分布情况（n）

表2 两组患者术后12个月时病情进展情况及1年复发率

表3 两组肿瘤进展情况［n（%）］

2.2 药物不良反应观察 每个治疗周期统计两组下述各类药物不良反应发生人数，取4个周期人数的平均数，计算两组间每种不良反应发生率的差异采用的统计学方法为两独立样本χ2，结果提示两组间药物不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表4 两组药物不良反应发生情况

3 讨论

非小细胞肺癌是临床常见的一种易转移、复发的恶性肿瘤，占肺癌发病率的80%，且大约有70%患者确诊时已为晚期，余下的30%中还有少数患者因身体条件无法耐受手术或肿瘤与重要脏器关系紧密而无法接受手术，可行手术治疗的患者不到30%［3］。手术切除肿瘤是治疗肺癌的首选方法。研究表明，中晚期非小细胞肺癌患者手术切除肿瘤后联合全身化疗，能够更好的降低肿瘤复发率，延长患者无进展生存期，改善生活质量。根据术后患者临床分期，中晚期患者术后3～4周开始给予化疗药物辅助治疗，其主要目的是预防肺癌的复发和转移。复发和远处转移是恶性肿瘤的两大特征，血管生成在参与肿瘤浸润生长与转移中发挥重要作用［4］。

恩度具有强大的特异性抑制血管内皮细胞增殖的作用，并且特异性地靶向作用于增生的内皮细胞，抑制内皮细胞的增生和迁移，拮抗肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤血液供应，抑制肿瘤生长，使其进入“休眠状态”并导致凋亡，且不会诱发骨髓抑制和胃肠道反应等化疗药物常表现出的不良反应，能够有效延长晚期非小细胞肺癌患者生存时间，提高晚期患者生活质量［5-6］。有研究表明，恩度可抑制肿瘤微淋巴管生成，对肿瘤淋巴结转移有一定的抑制作用［7］。

本研究根据恩度特异性抑制肿瘤新生血管形成从而抑制肿瘤生长的特点，将其与常规化疗药物联合应用于非小细胞肺癌患者术后的辅助治疗，选题新颖，国内同类研究较少。结果显示：采用恩度与化疗联合的治疗方案能有效降低术后患者肿瘤的复发及远处转移发生率；研究过程中未观察到联合化疗毒副反应显著增加；研究期间观察组病情进展的患者中全身检查发现的肿大淋巴结数目明显少于对照组，提示恩度可能具有抑制肿瘤淋巴转移的作用。结果符合本研究开始时的预期，肺癌患者术后复发主要是因为体内残存的肿瘤细胞再次生长所致，这是手术无法避免的，术后给予恩度联合常规化疗药物辅助治疗，通过将恩度所具有的特异性抑制肿瘤新生血管形成作用与常规化疗药物直接杀死肿瘤细胞的作用联合起来，不仅能够杀死肿瘤细胞，而且能有效地阻断肿瘤细胞营养供应，加速癌细胞凋亡过程，从而达到抑制肿瘤复发的目的。恩度本身不诱发骨髓抑制和胃肠道反应等不良反应，所以与常规化疗药物联合使用不增加患者的药物不良反应。

恩度联合化疗不仅能使非手术晚期恶性肿瘤患者延长生存时间，同时也可以应用于恶性肿瘤患者手术后的辅助治疗，能够明显降低肿瘤复发及远处转移的发生率，延长肿瘤术后无进展生存期，且不增加药物不良反应，值得临床推广使用。

［1］Sun JF，Wu RR，Norris C，et al.Safety of chronic low-dose capecitabine as maintenance therapy in gastrointestinal cancers［J］.Gastrointest Cancer Res，2009，3（4）：134-140.

［2］Suzuki M，Iizasa T，Ko E，et al.Serum endostatin correlates with progression and prognosis of non-small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2002，35（1）：29-34.

［3］韩立春，邢德君.恩度联合TP方案治疗晚期非小细胞肺癌临床观察［J］.中国肿瘤临床，2009，36（21）：1205-1207.

［4］殷柳，刘基巍，郭英昌，等.非小细胞肺癌治疗现状［J］.现代肿瘤医学，2010，18（1）：185-187.

［5］NiQ，JiH，Zhao Z，etal.Endostar，amodified endostatin inhibits non small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism［J］.Eur J Pharmacol，2009，614（1／3）：1-6.

［6］Huang G，Chen L.Recombinant human endostatin improves anti-tumor efficacy of paclitaxel by normalizing tumor vasculature in Lewis lung carcinoma［J］.JCancer Res Clin Oncol，2010，136（8）：1201-1211.

［7］Dong XP，Xiao TH，Dong H，et al.Endostar combined with cisplatin inhibits tumor growth and lymphatic metastasis of lewis lung carcinomaxenografts in mice［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（5）：3079-3083.

The com parison between hap lo-chemotherapy and endostar added w ith chemotherapy for postoperative non-small cell lung cancer patients

ZHAO Jie，WANGWei，SHANG Liqun，XIAOWang，LIXuechang，SONGWeian，LIU Junqiang，LIJun，WEN Feng，YUE Caiying
（Department of Thoracic Surgery，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

ObjectiveTo investigate the difference between endostar combined with chemotherapy and haplo-chemotherapy on postoperative non-small cell lung cancer（NSCLC）patients.MethodsOne hundred and twenty-one postoperative NSCLC patients were divided into two groups randomly，control group and experiment group.Patients received haplo-chemotherapy in control group，including TP／C，NP and GP／C.In experiment group we added Recombinant Human Endostatin Injection and to evaluate adverse drug reaction in every treatment cycle.Each patient received 4 treatment cycles.We evaluated patients survive situation at 3，6，9，and 12 months after operation.ResultsThe reoccurrence rate at 12-month after operation in experiment group was 9.5%，which was obviously lower than that in control group（25.9%，P＜0.05）.The adverse drug related reactions incidence rate in two groups had no statistics difference（P＞0.05）.ConclusionThe clinical treatment effect of endostar combined with chemotherapy for postoperative NSCLC patients is affirmative，one-year after operation the recurrence rate decreased obviously，no adverse drug reaction increased，which indicates the combined therapy could lengthen postoperative free-event survival and improve life quality.

Non-small cell lung cancer（NSCLC）；Endostar；Chemotherapy

R734.2；R730.56

B

2095-3097（2014）01-0019-03

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.005

2013-12-05 本文编辑：张在文）

中华国际医学交流基金会专项基金（CIMF-F-H001-078）

100048北京，海军总医院胸外科（赵 皆，王 伟，尚立群，肖 旺，李学昌，宋伟安，刘军强，李 军，文 锋，岳彩迎）

王 伟，E-mail：wangyr02＠hotmail.com