肾交感神经消融治疗顽固性高血压——基础研究与临床应用

费宇行，张 蓉，李 晶

肾交感神经消融治疗顽固性高血压
——基础研究与临床应用

费宇行，张 蓉，李 晶

顽固性高血压，往往合并心脑肾等靶器官的损害，是发生心血管事件的高危人群。研究已经证实交感神经的兴奋性程度与患者的血压水平呈正相关。20世纪50年代报道，外科去交感神经术用于高血压治疗，实施内脏神经、内脏交感神经切除术的效果和安全性未得到认可。20世纪70年代许多学者在不同实验高血压模型（遗传性、盐敏感性、肥胖型、肾动脉性高血压）上探索肾交感神经阻断方法，证实肾交感神经与高血压密切相关。2007年报道经皮导管肾脏交感神经消融术，选择性阻断肾脏交感神经，术后1、3、6、12个月血压分别下降14／10、22／11、22／10、26／11mm Hg，治疗未发生消融相关严重并发症。随后的研究进一步证实其临床效果。经导管肾交感神经消融在顽固性高血压治疗的有效性和安全性得到初步确定。

血压；顽固性高血压；交感神经；射频消融；去肾交感神经术；心血管事件

高血压是常见的心血管疾病之一，其危害无论对患者个体还是整个社会仍然是医学上最大的挑战之一，是至今为止全球公共卫生事业沉重的负担之一，全球每年死于高血压及其并发症约有710万人［1］。血压水平与发生心、脑血管事件风险相关，高血压研究人群调查显示，血压值由115／75 mm Hg（1 mmHg＝0.133 kPa）开始，每升高20／10 mm Hg，心血管病死率增加一倍［2］。只有合理、有效控制血压才能改善高血压人群生存率和生活质量。既往的临床研究显示，23%～30%高血压患者治疗效果不佳，此类人群为心血管事件的高危群体［2-3］。血压控制不达标可能的原因包括：药物不耐受、患者依从性不好、服用影响降压药物疗效的药物、医务人员工作不到位等。在改善生活方式的基础上，规律服用3种足量的不同作用机制的降压药物（其中之一为利尿药）血压仍不能达标（单纯高血压：140／90 mm Hg、糖尿病或肾脏病：130／80 mm Hg），定义为顽固性高血压；此类患者占高血压人群的15%～20%，往往合并心脑肾等靶器官的损害，预后差［4］。对顽固性高血压患者除需明确有无继发性血压升高的原因外，寻找更为有效、便捷的治疗方法是改善患者预后的关键手段。

1 交感神经与高血压

高血压的病理生理机制复杂。遗传因素、环境影响及不良饮食、生活习惯均与高血压发病密切相关。动物实验和临床研究已经证实交感神经的兴奋程度与患者的血压水平呈正相关；抑制交感神经的过度激活是控制治疗高血压及其相关并发症的一个重要环节。1947年，Levy［5］研究发现静息心率快的非高血压年轻人群若干年后出现高血压的风险增加，提示副交感张力减低和交感神经增加是高血压的早期临床改变并参与其病生理过程。系列研究显示，超过1／3临界高血压或称作高动力循环状态伴有静息心率增快、高心输出量和循环血浆去甲肾上腺素增加［6］。

交感神经纤维分布全身所有器官，包括心脏、周围血管、肾脏、中枢等，在维持、调整血压平衡中具有重要作用。心脏交感神经活性增强可导致心律失常和心室肥厚；交感神经对内分泌的影响包括调节胰岛素释放和胰岛素的敏感性（胰岛素抵抗）。肾脏是血压长期调节的重要器官，肾血管、肾小管、肾小球旁均有节后交感神经分布，肾脏交感传出神经发自胸腰交感神节干，向同侧及对侧脊旁神经节，经肠系膜及腹腔神经节至肾门，分布至肾皮质及肾小球［7］；主要功能包括：释放去甲肾上腺素激活肾小管上皮细胞钠泵活性，促进钠重吸收；激活肾小球旁细胞释放肾素，产生抗利尿作用［8-10］。传入神经发至肾盂、肾盏，经肾动脉延伸至同侧神经节；传入神经接受机械感受器和化学感受器发出的刺激信号［8］，通过中枢交感系统调节血压，促使血管加压素、催产素释放。肾脏缺血、缺氧、氧化应激刺激不仅仅激活肾脏交感神经，通过肾外神经系统反射，引起心脏、周围血管乃至下丘脑的神经活性变化，进而升高血压［11-12］。

2 阻断交感神经与高血压治疗

动物实验已经证实了交感神经系统对血压的影响。临床研究也发现交感神经的兴奋程度与患者的血压水平呈正相关。因此，抑制交感神经的过度激活被认为是治疗难治性高血压及其相关并发症的一个重要靶点［13］。上世纪20年代开发使用及目前广泛应用的降压药物包括可乐定、甲基多巴、利血平、美托洛尔、吡索洛尔、卡维地洛、阿替洛尔、酚妥拉明等均通过抑制不同部位交感神经活性发挥降压作用。基于长期全身用药后带来的副作用和部分患者治疗效果不理想，自20世纪50年代始，研究者努力探索寻找非药物控制血压的方法。

去交感神经术用于高血压治疗的研究始于20世纪。20世纪50年代有学者报道，早在20年代，对药物治疗效果不佳及（或）不能耐受长期服用抗高血压药物治疗的患者，实施内脏神经、内脏交感神经切除术（内脏神经切除术、交感神经切除术、非特异性内脏去交感神经化）。内脏交感神经切除可降低交感神经兴奋性，发挥利钠、利尿、减少肾素释放的作用，而不影响肾脏其他功能。但在降低血压同时，出现体位性低血压、体位性心动过速、心悸、无汗、肢端冷、气促、肠道功能紊乱、勃起功能障碍等副作用；由于伴有较高的死亡率和并发症，且对术者要求高、住院周期长等因素，伴随着降压药物研制、开发、应用，此类外科治疗手段渐被抗高血压药物所代替［14-15］。

微创抑制交感神经兴奋性的方法始于20世纪60年代。有报道通过颈动脉窦刺激控制高血压；早期动物实验显示其降压作用；通过颈动脉窦血管间隙植入两个刺激电极，连接外部植入脉冲发生器，通过连续刺激颈动脉压力感受器抑制交感神经活性降低血压［16-17］。近年来，刺激颈动脉窦Rheos系统用于治疗高血压；该系统由一个体外程控的脉冲发生器、两根电极导线和外程控装置组成。Rheos系统的安置需要通过外科手术完成，植入电极时需在颈动脉窦管壁上进行急性电刺激试验以确定最佳位置，植入后体外程控脉冲发生器持续发射刺激，经颈动脉窦压力感受器调节中枢反馈，抑制交感神经、兴奋迷走神经，达到降压效果［18］。评价Rheos系统术后6个月的安全性和有效性结果显示植入后即刻刺激组42%患者收缩压≤140 mm Hg，延缓刺激组只有24%，但30天无事件率未达到试验设计目标［19］。因此，其临床广泛应用仍待进一步临床验证的结果。2011年，Patel等［20］报道颅内电刺激也可以降低顽固性高血压；1例55岁男性缺血性脑卒中合并顽固性高血压（合并使用包括利尿剂在内的四种降压药物）、高胆固醇血症患者，卒中后偏身疼痛，选择性电极刺激腹外侧灰质和脑室周围灰质区域，可产生非疼痛缓解的血压降低和周围血管扩张，降压效果可持续33个月；其机制可能与改善脑灌注和调节自主神经有关。提示中枢自主神经调节对控制顽固性高血压是值得探索一种方法。但相关系统临床研究尚到未见报道。

3 肾脏交感神经阻断与高血压治疗

肾脏交感传出神经发自胸腰交感神节干，末梢分布至肾小球、肾小球旁器和肾小管，特别是近曲小管和髓襻；肾脏传入神经接受机械及化学感受器发出的刺激，通过中枢交感系统调节血压。20世纪70年代许多学者在不同实验高血压模型（遗传性、盐敏感性、肥胖型、肾动脉性高血压）上探索肾交感神经阻断方法，外科结扎、肾动脉离断吻合、肾脏神经剥离等均显示阻断双侧肾区交感神经可以有效降低血压，进一步证实肾交感神经与高血压密切相关［21］。组织学研究明确肾动脉肾脏交感神经自管腔内壁向四周放散分布，主要分布在管腔中层，内管腔壁外2.0 mm内交感神经分布占总数的90.5%［22］。肾动脉交感神经分布为经腔内肾动脉交感神经阻断提供解剖学基础。阻断肾脏交感传出神经，可抑制肾小管对钠的重吸收及肾素分泌；阻断肾脏交感传入神经，抑制肾交感神经对下丘脑的反射刺激，进而抑制包括肾脏在内的全身交感神经的活性。

近年来，人们探讨经皮导管肾脏交感神经消融术（renal sympathathetic denervation，RSD）的临床研究。肾动脉交感神经消融可以选择性阻断肾脏交感神经，避免对腹部其他脏器神经损伤，也避免了内脏交感神经切除带来的副作用。2007年，澳大利亚学者Krum［23］首先报道一组顽固性高血压RSD非随机队列研究；45例术后1、3、6、12个月血压分别下降14／10、22／11、22／10、26／11 mm Hg，术后30天18例肾动脉造影，1例出现肾动脉夹层，初步确定其治疗效果和安全性。随后Krum等［23］组织澳大利亚和欧洲5个研究中心参加的队列研究（HTN-1 trial），采用经导管肾动脉交感神经消融治疗顽固性高血压，结果术后即刻及术后3、6、9、12个月血压分别降低14／10、21／10、22／11、24／11、27／17mm Hg，降压效果持续稳定；随访期间未出现消融相关的并发症，证实治疗的安全性和有效性。为进一步验证RSD的作用，克服HTN-1试验设计中无对照组及样本量偏小的缺陷，Esler等［24］报道2009－2010年进行了多中心、随机对照的HTN-2研究，研究共纳入106例顽固性高血压患者，其中药物治疗＋RSD 52例、单纯药物治疗54例；在接受治疗后，分别进行诊室、家庭和24 h动态血压检测，诊室血压分别下降32／12和1／0 mm Hg（基础血压分别为178／96、178／97 mm Hg），6个月时消融治疗组84%的患者收缩压下降10 mm Hg或以上，单纯药物治疗组只有35%达到此结果；消融组家庭血压、24 h动态血压分别分别下降20／12、11／7 mm Hg，而对照组血压无明显变化；随访2年未发现治疗效果明显减弱，也未发现消融治疗相关并发症；进一步证实治疗方法的有效性和安全性。HTN-3是一项正在进行的多中心、前瞻性单盲对照研究，计划在90个中心入选530例顽固性高血压患者，2／3患者接受选择性肾动脉消融，主要观察终点为6个月诊室血压变化，随访3年以评价治疗的远期效果及安全性［25］。Brandt等［26］于2012年报道，46例合并左心室肥厚的顽固性高血压患者行RSD，术后6个月与18例对照组比较，除血压明显降低外，其左心室质量、左心室舒张功能及射血分数均有明显改善。

有效控制血压对减少心血管事件具有显著的益处。过去30年，抗高血压化合物的研发、应用不断完善，除受体阻滞剂外，其他作用于非肾上腺素能神经系统药物，包括作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统、钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂等逐步应用于临床；但仍有部分高血压患者的血压得不到令人满意的控制，各种有效控制高血压的方法仍在不断的探索中。非药物治疗措施之一——经导管肾交感神经消融在顽固性高血压治疗中的安全性和有效性得到初步确定，但其长期降压疗效和降低心血管死亡率方面的效果还需进一步观察。

另外值得关注是此种治疗的最佳适应症、操作方法的完善、消融治疗与药物治疗对低危高血压患者的疗效比较，以及在合并其他交感神经活性增加疾病中的应用，例如有些研究者探讨肾交感神经消融是否对心房颤动、充血性心力衰竭、肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合症、肝硬化腹水、门脉高压等全身交感神经亢进疾病产生治疗作用［27］。与其他治疗方法的治疗费用高、长期治疗对副作用的担忧、不便捷等方面，肾交感神经消融或许对慢性、较难治疗的疾病或许是一种简单的治疗手段。

交感神经活性与高血压发病及病情密切相关。抑制交感神经活性可以降低高血压患者的血压。肾脏交感神经主要分布在肾动脉中层及外膜，阻断肾脏交感传入神经，可抑制肾小管对钠的重吸收及肾素分泌；阻断肾脏交感传出神经，通过抑制下丘脑的反射刺激抑制全身交感神经的活性。经导管肾交感神经消融在顽固性高血压治疗的有效性和安全性得到初步认可，但其长期疗效、对靶器官保护、与心血管病预后关系及最佳适应症、操作方法尚在进一步观察和完善中。

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The renal sym pathetic denervation for resistant hypertension --the basic research and clinical application

FEIYuxing，ZHANG Rong，LIJing
（Heart Center，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

The patients with resistant hypertension is the special population with high risk of cardiovascular events.It is confirmed that the excitability of the sympathetic was related to the blood pressure positive.In the 50 s of last century，the splanchnicectomy and sympathectomy were used in the treatment of the resistant hypertension but the effectiveness and safety were not approved.In the 70s of last century，many researchers had proved that the interruption of the renal sympathetic could lower the blood pressure in different hypertension models.In 2007 the minimally invasive method，catheter-renal sympathetic denervation（RSD）was reported in treatment of the resistant hypertension.The blood pressure of the patients was reduced immediately after RSD and the results were maintained long term in most patients.The method was no severe complications related to the percutaneous technique and radio frequency ablation.The follow-up study had proved safety and efficacy with RSD.

Blood pressure；Resistant hypertension；Radio frequency ablation；Renal sympathetic denervation；Cardiovascular event

R544.1；R454.1

A

2095-3097（2014）01-0045-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.011

2013-07-11 本文编辑：冯 博）

100048北京，海军总医院心脏中心（费宇行，张 蓉，李 晶）