星形胶质细胞在雌激素神经保护中的作用

李蕊 胡学强

大量研究已经证实雌激素具有神经保护作用，然而长期服用雌激素可增加心血管疾病、妇科肿瘤等风险而限制了其临床应用，寻找中枢神经系统(central nervous system，CNS)特异性靶点避免雌激素对其他系统的影响将为其治疗CNS疾病提供新的思路。近年研究发现星形胶质细胞在雌激素神经保护作用中发挥重要作用。现就星形胶质细胞参与雌激素神经保护作用的相关研究做一综述。

1 星形胶质细胞雌激素受体(ER)的表达

早在二十年前学者们已发现星形胶质细胞是雌激素(雌二醇)在大脑中的细胞靶点之一。脑组织星形胶质细胞的核和胞浆中表达ERα和ERβ，但含量比外周器官低[1]。体外培养的星形胶质细胞膜上也表达ERs[2]。星形胶质细胞参与雌激素的神经保护作用可能主要通过细胞膜及细胞核ERα。一项研究发现星形胶质细胞ERα基因敲除后可完全阻止ERα配体(雌激素)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)动物模型的神经保护作用，而神经元ERα基因敲除则对其没有任何影响。因此推断星形胶质细胞的ERα信号在细胞保护中发挥重要作用[3]。虽然ERβ也介导部分雌激素的神经保护作用[4]，但ERβ基因敲除EAE中雌激素的神经保护作用并未受影响[5]，提示ERβ并不是雌激素发挥神经保护作用的主要受体。

2 星形胶质细胞参与雌激素介导的神经保护因子释放

转化生长因子α(transforming growth factor，TGFα)能够刺激神经细胞在受损成人大脑中增殖。2002年Galbiati等研究发现雌二醇上调培养的下丘脑1型星形胶质细胞TGFα基因表达，推测可能与细胞核ER介导的机制有关。星形胶质细胞源性TGFβ已被证实可降低缺血、缺氧、谷氨酸等引起的细胞损伤，且增多的TGFβ又能抑制星形胶质细胞增生，减少胶质瘢痕形成。2005年Dhandapani研究发现星形胶质细胞可通过TGF-β的释放介导雌二醇的神经保护作用。在原代培养的啮齿动物胶质细胞中，雌二醇(1～10 nmol/L)通过ER依赖的磷酸肌醇3-kinase/Akt信号通路刺激星形胶质细胞TGFβ1和TGFβ2的表达和释放。17β-雌二醇通过刺激星形胶质细胞合成和释放TGFβ1抑制β淀粉样蛋白的神经毒性，ER拮抗剂可阻止该作用[6]。胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)对少突胶质细胞分化、成熟、增殖及髓鞘形成十分重要，雌激素则可刺激星形胶质细胞增生及合成IGF-1。IGF-1介导的少突胶质细胞增殖需要一些激酶系统的激活，如P13激酶/Akt和MEK1/ERK信号通路，而17β-雌二醇可以激活星形胶质细胞MAP激酶系统，进而激活ERK[7]。碱性成纤维细胞生长因子(basic fiberoblast growth factor，bFGF)是神经胶质细胞和施万细胞的促有丝分裂原，并可促进神经细胞的存活。雌激素在体内外均可上调bFGF的mRNA表达[8]。

3 星形胶质细胞参与雌激素介导的抗炎反应

3.1雌激素抑制星形胶质细胞炎性介质的释放雌二醇对星形胶质细胞的抗炎作用，也有助于激素的神经保护作用。虽然星形胶质细胞在CNS炎性反应形成中扮演什么角色还存在很大争议，但现有证据显示星形胶质细胞可能参与免疫反应的启动和调节[9]。病理状态下，星形胶质细胞反应性增生，释放大量炎性细胞因子和趋化因子吸引巨噬细胞/小胶质细胞和T细胞/巨噬细胞到达CNS炎性反应部位。雌二醇可在体内外下调反应性胶质增生[10]，减少脂多糖(LPS)刺激培养的星形胶质细胞一氧化氮和炎性反应标志物如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和干扰素诱导蛋白10(IFN-γ-inducible protein，IP-10)的表达[11-12]。核转录因子-κB (NF-κB)是许多炎性反应基因的潜在的早期即刻转录调节因子，雌激素则可减少LPS诱导的NF-κB激活[10, 12-13]。

3.2雌激素促进星形胶质细胞对谷氨酸的再摄取在CNS中，星形胶质细胞通过L-谷氨酸-天门冬氨酸转运体(L-glutamate/L-aspartate trans-porter，GLAST)和谷氨酸转运体(glutamate transporter-1，GLT-1)对细胞间隙的谷氨酸进行摄取，维持胞外正常的兴奋性神经递质浓度。持续高浓度的谷氨酸环境可促使小胶质细胞和星形胶质细胞NF-κB激活，诱导致炎基因合成使炎性反应扩大，这是许多神经系统炎性疾病及神经退行性疾病的病理机制之一[14]。Liang等研究表明雌激素可增加阿尔茨海默病患者中星形胶质细胞对谷氨酸的摄取而发挥神经保护作用。Pawlak等进一步研究发现高浓度雌激素(10～100 nmol/L)增加GLAST和GLT-1的表达从而增加对谷氨酸再摄取作用，防止持续的神经元兴奋性毒性损伤及CNS炎性反应的扩大。

3.3雌激素影响星形胶质细胞与淋巴细胞的相互作用雌激素亦影响星形胶质细胞与淋巴细胞的信号传递。早在1996年Gold等就已经报道星形胶质细胞可诱导致脑炎T细胞凋亡，而17β雌二醇可特异性增强这种效果。此外，雌激素阻止星形胶质细胞表面主要组织相容性复合物Ⅱ类分子(major histocompatibility complex Ⅱ，MHC Ⅱ)的表达从而选择性抑制星形胶质细胞与淋巴细胞的交互作用。雌激素的这种作用机制并不受MHCⅡ类分子转录激活因子mRNA或蛋白水平的影响，而与MHCⅡ类分子启动子的组蛋白乙酰化状态改变有关[15]。

4 不同神经组织及病理状态下星形胶质细胞对雌激素反应的差异

不同区域神经组织的星形胶质细胞在病理状态下可能通过不同途径参与雌激素的神经保护作用。雌激素下调大鼠海马中老化相关星形胶质细胞[16]。此外，雌二醇降低大脑皮质和海马脑损伤后胶质细胞增殖[17]，这与雌激素处理后的原代培养的星形胶质细胞增殖减少、死亡增加的发现一致[18]。这些研究表明至少在灰质，雌二醇有助于减少神经退行性变状态下胶质反应。而与之相反的是，雌二醇增加cuprizone诱导的脱髓鞘模型中白质星形胶质细胞增殖[7, 19]。雌激素也增加脊髓机械损伤后星形胶质细胞表面标志物胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)和反应性星形胶质细胞数量[20]，以及兴奋性损伤后嗅球GFAP表达[21]。有学者推测雌二醇对灰白质星形胶质细胞的作用可能不同，脊髓大部分由白质组成可能是雌二醇对该处星形胶质细胞的调节作用不同于海马及脑皮质星形胶质细胞的原因。此外，星形胶质细胞对激素不同的反应可能与CNS雌激素受体的区域表达差异有关。虽然星形胶质细胞的功能在不同区域及病理状态下可能不同，但对雌二醇介导神经保护似乎均有益。如在一些情况下雌二醇减少星形胶质细胞数量及其促炎因子的表达[11-12, 22]，而在另外一些情况下雌二醇增加星形胶质细胞的数量及其分泌神经保护因子，促进神经细胞存活及再生[6-7, 10]。

5 星形胶质细胞参与雌激素介导的其他神经保护作用

除了经典的雌激素受体激活途径，雌激素还可通过非经典受体激活途径介导神经保护。激活星形胶质细胞上的TrkA受体可调节轴突生长和突触可塑性[23]。线粒体呼吸链功能障碍多伴随神经系统退行性变。雌激素作用于星形胶质细胞调节线粒体呼吸链活性，上调线粒体呼吸链复合物亚基的基因表达及线粒体DNA含量。该过程是否依赖细胞核及线粒体ER受体研究结果不一致[24-26]。另外，雌二醇通过增加脑实质反应性星形胶质细胞和血管周围胶质细胞足突上水通道蛋白4表达抑制脑水肿[27]。

综上所述，星形胶质细胞在雌激素神经保护作用中发挥重要作用，且主要依赖于星形胶质细胞膜ERs和核ERs。如何特异性激活星形胶质细胞上的ER发挥类雌激素的神经保护作用，而避免雌激素的其他不良反应需要进一步研究。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)已为人类带来了希望[5]。雷洛昔芬作为SERMs的代表，因其对骨组织有雌激素作用(ER激动剂作用)，而对乳腺和子宫具有抗雌激素作用(ER拮抗剂作用)，已经成功地作为绝经后妇女骨质疏松的预防药物。这将使临床应用SERMs特异性激活星形胶质细胞ER发挥雌激素样神经保护作用成为可能。体外实验已证实他莫昔芬、雷洛昔芬、ospemifene和bazedoxifene 4种SERMs可作用于星形胶质细胞的ER发挥神经保护作用。 这4种SERMs均可降低LPS处理的星形胶质细胞IL-6和IP-10表达[12]。此外他莫昔芬降低星形胶质细胞转运L-谷氨酸，该过程涉及PI3K和MAPK信号转导通路[28]。雷洛昔芬可减少老年动物大脑中星形胶质细胞的数量[1]。ospemifene和bazedoxifene可能通过转录因子P65(NF-κB家族成员)基因转位阻断其转录活性抑制星形胶质细胞NF-κB诱导的促炎趋化因子和细胞因子转录[12]。进一步探寻星形胶质细胞与雌激素之间的相互作用有助于更好地指导其临床应用。

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