支气管镜局部灌注伏立康唑治疗肺曲菌球3例并文献复习

李柏颖 蔡 闯 鲍志坚 方毕飞 徐俭朴

浙江省中西医结合医院呼吸科 杭州 310003

支气管镜局部灌注伏立康唑治疗肺曲菌球3例并文献复习

李柏颖 蔡 闯 鲍志坚 方毕飞 徐俭朴

浙江省中西医结合医院呼吸科 杭州 310003

肺曲菌球感染；伏立康唑；支气管镜；局部灌注

肺曲菌感染分为侵袭性曲霉病、半侵袭性曲霉病、过敏性支气管肺曲霉病和曲菌球4型[1]。肺曲菌球是寄生型的肺曲霉菌感染，其发病逐年上升，近年来有较多病例报道[2]。曲霉生长于洞壁，好侵犯血管，引起咯血甚至是致命性大咯血，威胁患者生命。肺曲菌球一旦在肺内空腔形成，局部单纯抗真菌药物治疗往往无效，手术切除病灶被认为是治疗该病的惟一有效手段。2012年—2013年我科为3例拒绝行手术治疗的肺曲菌球患者进行经支气管镜局部灌注伏立康唑的治疗，取得满意疗效，同时未发现严重不良反应。现将3例诊治过程并结合文献讨论报道如下。

1 病例介绍

例1 患者男，60岁，石矿工人，粉尘接触史10年。因“反复咳嗽、咯血2年余”，于2012年6月15日入院。患者2年前出现咯血，量不多，未重视。1年前咯血增多，肺部CT提示“多发团块影，曲菌球形成”，曾使用口服伏立康唑治疗，因患者用药后出现幻觉而停药。分别于7个月前、5个月前、3个月前因大咯血行DSA下支气管动脉栓塞术，术后仍有咯血。期间赴外院就诊，查血清G试验164.3pg/mL，血清GM试验0.56。予诊断性抗结核治疗，共正规抗结核治疗6个月，复查肺部CT病灶未见明显变化。1个月前患者再次出现咯血，量大，约200mL/d，再次行支气管动脉栓塞术，术后咯血减少，每天约5～6口。为进一步诊治，2012年6月15日收住入我科。患者2004年因发现右肺肿块在外院行右肺开胸术，病理提示“右肺矽肺”。入院后完善相关检查，各项检查未见明显异常；6月15日胸部CT显示:右上肺切除术后，左上肺空洞伴曲菌球形成（见插页图1-A）。患者入院咯血量再次增加，最多达200mL/d，给予垂体后叶素止血后咯血好转。由于患者拒绝行手术或支气管动脉栓塞术，经患者及其家属同意及签署知情同意书后，于6月26日行支气管镜下检查，镜下显示左肺各叶段支气管黏膜肥厚粗糙，左肺上叶前段开口狭窄，黏膜肥厚，未直接窥见曲菌球，于是经支气管镜向左肺上叶前段支气管开口处灌注伏立康唑0.2g（溶于20mL生理盐水中），灌注结束后注入空气10mL，术后嘱患者左侧卧位30min。此后每周二、周五分别行支气管镜局部灌注伏立康唑治疗，同期辅以常规抗细菌、化痰、止血治疗，治疗4次后患者咯血量逐渐减少并停止。治疗8次后复查胸部CT显示空洞内曲菌球明显缩小（见插页图1-B）。患者于7月30日出院，目前仍处于随访中，期间有2次少量咯血，给予住院常规止血治疗后好转。

例2 患者男，66岁，因“间断咯血4年，再发1周”入院。患者4年前起出现咯血，为整口鲜血，每天10余口，曾在外院就诊，诊为“慢支、肺气肿”，行抗感染治疗症状好转，此后上述症状反复发作，1周前患者又出现痰中带血，当地医院输液，症状无明显缓解，2012年10月25日来我院就诊，胸部CT示：两肺肺气肿、多发肺大疱、左下肺曲菌球形成（见插页图1-C）。为进一步明确诊治收住入我科。肺功能显示重度阻塞性通气功能障碍，入院后常规抗感染治疗后咳嗽咯血未见好转，外科会诊后认为手术风险大，患者家属拒绝行手术治疗，经患者家属同意并签署知情同意书后于2012年10月29日行气管镜检查，镜下见左肺下叶后基底段开口无异常，行灌洗液送检真菌培养及GM试验；同时经支气管镜向左肺下叶后基底段支气管开口处灌注伏立康唑0.2g（溶于20mL生理盐水中），灌注结束后注入空气10mL，术后嘱患者仰卧位30min。3天后灌洗液培养显示烟曲霉生长，灌洗液GM试验结果为：6.558（＞0.8为阳性）。此后每周二、周五分别行支气管镜局部灌注伏立康唑治疗，同期辅以常规抗细菌、化痰、止血治疗，治疗2次后患者咯血量逐渐减少并停止。治疗8次后复查胸部CT显示空洞内曲菌球消失（见插页图1-D）。患者于11月30日出院，目前仍处于随访中，未再出现咯血。

例3 患者男，31岁，因“反复咳嗽咯血2年余”收住入院。2年余前因咳嗽咯血诊断为“肺结核、支气管扩张”，予“HRZE”方案正规抗结核治疗5个月，后转至本院予“HRE”方案继续正规抗结核治疗1年，1年前咯血加重，至上海治疗，予支气管动脉栓塞术，术后患者咯血停止，出院后患者一直予抗结核治疗。11个月前患者再次至本院治疗，诊断为“继发性肺结核、复治进展期、右上肺曲菌球、双侧支气管扩张”，给予“丙硫异烟胺+吡嗪酰胺+利福喷丁+左氧氟沙星”方案继续抗结核治疗。近半年余患者反复出现多次咯血，经本院支气管动脉栓塞术后，咯血好转，予口服威凡片（通用名：伏立康唑）治疗，但是右上肺曲霉球无好转，仍有间断反复咯血，于2013年3月26日入住我科，胸部CT显示右上肺空洞伴曲菌球形成（见插页图1-E）。经患者家属同意并签署知情同意书后于2013年3月27日行气管镜检查，镜下见右肺上叶各段开口膜充血，较多黄浓痰分泌，行灌洗液送检真菌培养；同时经支气管镜向右肺上叶后段支气管开口处灌注伏立康唑0.2g（溶于20mL生理盐水中），灌注结束后注入空气10mL，术后嘱患者右侧卧位30mL。3天后灌洗液培养显示烟曲霉生长。此后每周二、周五分别行支气管镜局部灌注伏立康唑治疗，同期辅以常规抗细菌、化痰、止血治疗，治疗8次后复查胸部CT显示空洞内曲菌球明显缩小（见插页图1-F），咯血好转。患者于5月30日出院，目前仍处于随访中，未再出现咯血。

2 讨论

肺曲菌球患者行手术切除治疗者，术后并发症高达30%，主要包括出血、气胸、持续漏气、切口感染、支气管胸膜瘘、乳糜胸和死亡，因此，对于心肺功能不全的患者，应当推荐保守治疗[3]。目前为控制大咯血行支气管动脉栓塞术是最常用的手段，但由于侧枝循环的建立，其远期疗效欠理想，咯血复发率极高[4]。国内文献报道[5]对38例肺曲菌球患者采用经气管镜下清除曲菌球、全身及局部使用抗真菌药物等治疗方法，取得较好的疗效，其中30例曲菌球完全清除干净，咯血症状消失。但介入治疗过程时间较长，患者需要耐受较大痛苦；清除曲菌球的过程中易并发大咯血；操作过程中需要使用微波、电凝仪等设备，不适合基层医院广泛开展。经支气管镜灌药具有治疗目标性强、效率高、损伤小等优点，并可直视病灶部位，准确清除支气管内各种分泌物、痰栓及有害病原微生物，反复灌洗还可稀释痰液、解除气道阻塞，有利于感染的控制及黏膜水肿的消退；病灶局部注入高浓度药物，还可避免雾化吸入药物浓度低所致的耐药。因此，经支气管镜局部注射给药是一种较好的辅助治疗手段。目前，通过局部给药提高疗效已在肺结核合并支气管结核的诊治中取得了成功[6-7]。伏立康唑为新型三唑类抗真菌药物，对曲霉菌有较强的抗菌活性，目前已经成为侵袭性肺曲霉病的一线治疗药物[8]。

本组结果显示，支气管镜局部灌注伏立康唑治疗肺曲菌球是一种风险小、操作简便、疗效确切、费用低廉的方法，可以稳定病情、改善症状、减少致命性大咯血发生率。在介入治疗过程中，患者曾出现一过性氧饱和度下降到85%以下，此时术者应立即停止操作，加大吸氧浓度，待氧饱和度上升至85%后再次进行操作[9]。此外，第1例患者每次介入治疗结束后当天夜间即出现发热，每次体温38.0～39.0℃，经物理降温和补液处理，术后第2天体温即恢复正常，考虑与曲菌球坏死吸收有关；在介入治疗过程中未出现咯血等并发症。外周型肺曲菌球位于引流支气管远端，其治疗效果可能相对中央型肺曲菌球差，在后期的研究中，需要探索外周型肺曲菌球治疗方案的改进，如经皮置管注射抗真菌药物或在X线引导下放置引流导管后注射抗真菌药物；复发病灶的治疗疗程与治疗间隔时期需要进一步探索；加用α-糜蛋白酶这类黏液溶解剂，或有助于曲菌球的溶解排出。

［1］Gotway MB，Dawn SK，Caoili EM，et al.The radiologic spectrum of pulmonary aspergillus infections［J］.JCAT，2002，26（2）：159-173.

［2］范以虎，陈怡文.国内肺曲菌球230例综合分析［J］.赣南医学院学报，2000，20（1）：81-84.

［3］Brik A，Salem AM，Kamal AR，et al.Surgical outcome of pulmonary aspergilloma［J］.European Journal of Cardiothoracic Surgery，2008，34（4）：882-885.

［4］Kim YG，Yoon HK，Ko GY，et al.Long-term effect of bronchialartery embolization in Korean patients with haemoptysis［J］.Respirology，2006，11（6）：776-781.

［5］张言斌，刘伟光，汤春梅，等.经纤维支气管镜诊断治疗肺曲霉肿及疗效观察［J］.中国内镜杂志，2004，10（11）：35.

［6］肖芃，赵自洁，刘伟光.纤维支气管镜在支气管结核治疗中的应用［J］.中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：116.

［7］刘黎，王汉香，张凤琴.经纤维支气管镜治疗各型支气管内膜结核的疗效观察［J］.中华结核和呼吸杂志，2002，25（1）：62.

［8］中华医学会呼吸病学会感染学组.肺真菌病诊断和治疗专家共识［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30（11）：821-834.

［9］金发光，顾兴，楚东岭，等.介入性肺脏病学技术在中心气道狭窄治疗中的作用及安全性分析：附389例报告［J］.解放军医学杂志，2008，3，3（11）：1352-1355.

修回日期：2014-04-16

2013-12-14