重症急性胰腺炎的免疫紊乱与免疫治疗进展

张毅 李文星

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是临床上常见的急腹症，起病急，病程快，病情凶险，早期即可发生全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率高达20%～30%[1]。迄今为止，SAP发病的确切机制尚未完全阐明。传统的酶异常激活理论和自身消化学说己不能全面解释 SAP 的发病机制及其复杂的病理进程。近期研究表明，免疫功能紊乱在SAP病理生理机制中的作用受到广泛关注。

一、SAP与免疫紊乱

在SAP初始阶段，胰蛋白酶过早激活，导致腺泡细胞破坏[2]，引起胰腺消化，造成胰腺局部的炎症反应。过多的炎性细胞和大量释放的介质，引起机体过强的炎症免疫反应，造成免疫过激，重要脏器损伤。过度释放的炎症介质也是引起肠黏膜损伤的主要原因[3]，从而导致肠道细菌易位，造成对机体二次打击。

对SAP的主要治疗措施是拮抗其过激的免疫炎症反应，减轻其导致的病理损害。但是，在针对SIRS采取的以阻断炎症级联反应为目标的临床抗炎治疗相继失败后，有人提出了代偿性抗炎综合征(compensatory anti-inflammatory responsesyndrome，CARS)的概念[4]，认为在SIRS存在的同时存在抗炎反应，在SAP病程中后期过度的抗炎反应导致免疫缺陷或抑制，使机体容易继发感染[5]。近来研究认为，在SAP病程中免疫过激与免疫抑制并存，即早期以免疫过激为主而中后期以免疫抑制为主。

二、与SAP免疫紊乱有关的因素

1．Th1/Th2、调节性T细胞：Th1和Th2细胞由Th0细胞分化而来，属于CD4+辅助(Th)细胞，Th1和Th2细胞分泌不同的细胞因子，由此决定了这两类细胞不同的生物学作用。Th1细胞分泌促炎细胞因子IL-1、IL-2、INF-γ、TNF-α，介导细胞免疫，抑制感染的发展。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，介导体液免疫，以抑制炎症反应为主。Th1与Th2通过分泌细胞因子来相互调节，相互抑制。正常条件下Th1/Th2细胞保持动态平衡。胰腺组织中存在一定数量的T细胞，Th1细胞活化可导致SAP早期的炎症反应[6]，即发生Th1细胞漂移，机体通过对Th1细胞凋亡与Th2细胞分泌抗炎因子IL-10对Th1细胞漂移产生代偿。SAP中后期在感染等因素作用下发生Th2细胞漂移，造成免疫紊乱。

近来研究认为CD4+CD25+调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)的增减决定着Th1/Th2细胞主次作用的转换及炎症反应的发展方向[7]。Treg约占人体外周血和脾脏CD4+细胞总数的5%～10%[8]，具有免疫无能性和免疫抑制性。其免疫抑制作用机制包括：(1)释放免疫调节因子如IL-10、TGF-β、IL-4等发挥免疫抑制作用；(2)在细胞-细胞接触的基础上通过表达CTLA4和TGF-β发挥抑制功能，阻止IL-2转录到靶细胞上；(3)调节靶细胞内产物，阻止色氨酸的合成；(4)通过细胞毒作用，杀死效应细胞。SAP早期可出现肠源性内毒素易位[9]，Treg的比例升高可能与不断易位增多的内毒素结合Treg表面的TLR4受体促进其增殖有关，从而导致免疫紊乱[10-11]。大量研究认为Treg的增多与SAP病情呈负相关。

2．单核巨噬细胞系统：单核巨噬细胞起源于骨髓多能干细胞，经单核母细胞、前单核细胞分化成单核细胞释放入血液，进入不同的组织，分化为不同的巨噬细胞，如肝脏的枯否细胞等，是体内重要的免疫细胞。SAP时胰腺组织作为炎症刺激介质，特别是胰酶系统，激活巨噬细胞等炎症细胞，释放大量炎症因子并触发炎症介质瀑布级联反应，引起胰外器官的损伤[12]。血液中的巨噬细胞在趋化因子的作用下迁移至胰腺间质，使胰腺局部炎症扩大。

SAP时腹水中含有大量的胰酶和细胞因子，腹腔巨噬细胞在炎症介质的作用下异常活化，腹腔巨噬细胞分泌大量TNF-α、IL-1β，诱导其他细胞因子产生瀑布样级联反应，加剧SAP的严重程度[12]。肝脏枯否细胞占全身巨噬细胞总数的80%～90%，是体内最大的巨噬细胞群，胰腺组织损伤后释放的炎症介质由门静脉进入肝脏，活化枯否细胞释放大量炎症介质，进一步加重炎症反应[13]。SAP时肠屏障的损坏，造成大量内毒素入血又进一步激活巨噬细胞释放大量炎症因子，加重对机体造成的伤害。

SAP晚期表现为CARS[14]，机体出现免疫抑制，表现为抗原递呈无效、T淋巴细胞的低反应性等，机体极易继发感染、并发脓毒症。有研究表明，IL-10可以降低巨噬细胞主要组织相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)类分子和共刺激分子CD80、CD86的表达，降低其抗原递呈能力[15]。HLA-DR是表达水平最高的MHCⅡ，外周血单核细胞HLA-DR表达水平可以反映机体的免疫状态，当HLA-DR表达率<30%时机体出现免疫抑制[16]。IL-10也可抑制巨噬细胞分泌IL-6、TNF-α等促炎因子。SAP时伴随着肠道细菌内毒素的持续入血造成的重复刺激，机体被诱导出对内毒素的耐受，TLR4表达减少在单核巨噬细胞对内毒素的耐受中起着一定的作用[17]。

三、SAP的免疫治疗

随着对SAP发病机制的不断认识，基于免疫紊乱在SAP病理生理过程中的重要作用，对SAP的治疗已从单一治疗发展到综合治疗，由最初大规模单纯抗炎治疗发展到免疫刺激治疗至现今的综合免疫调理治疗。

1．免疫抑制治疗：SAP早期以免疫过激为主，适当的免疫抑制治疗可以减轻炎症反应，减轻对机体的损伤。传统的糖皮质激素如地塞米松可以显著降低SAP患者血中IL-6、TNF-α等炎症介质水平，可以诱导CD4+T细胞凋亡增加及升高IL-10水平，加剧SAP的免疫抑制。此外，动物实验发现，5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制药物对SAP的炎性细胞因子IL-6、IL-1、TNF-α的表达均有明显的抑制作用，同时也可降低抗炎细胞因子TGF-β、IL-10水平。这表明免疫抑制剂对SAP免疫失衡具有双向的调节作用，使免疫异常恢复正常，缓解SAP病情。

2．免疫调节治疗：SAP的免疫调节药物主要用于免疫抑制阶段以提高机体免疫力、防止感染。目前常用的免疫调节药物有胸腺肽α1(thymosin alpha 1，Tα1)。Tα1是胸腺中具有激素样功能的提取物，有抗衰老、抗肿瘤、抗感染、辅助治疗自身免疫疾病的作用。Tα1具有活化巨噬细胞、树突状细胞、激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号系统的功能。研究发现，Tα1治疗SAP可以提高患者细胞免疫能力，降低感染率[18]。动物实验发现，Tα1通过调节CD3+/CD4+T细胞平衡，减少细胞因子的释放，减轻炎症反应。

近年来研究认为中药对SAP的治疗亦有一定的疗效，能够改善患者的免疫紊乱状态，从整体水平调节促炎抗炎反应的平衡。莱菔承气汤、连翘等可以对SAP免疫紊乱多环节进行调控，降低内毒素水平，改善免疫细胞功能，使促炎及抗炎反应减轻、趋于平衡[19-20]。乌司他丁通过抑制与SAP病情发展密切相关的各种酶(胰蛋白酶、弹性蛋白酶等)的活性，稳定溶酶体膜，抑制促炎与抑炎介质的释放，减轻炎症反应，发挥免疫调节作用。除此之外，目前临床实验表明，连续性血液净化、肠内营养等治疗也有减轻SAP炎症反应及免疫调节作用。

综上所述，在SAP病程中，机体出现了免疫过激与免疫抑制先后并存的病理生理改变。免疫过激与SAP早期的多器官功能衰竭有关，免疫抑制是SAP病程中后期感染的潜在诱因，根据不同时期的免疫功能采取相应的免疫干预治疗已成为SAP综合治疗的重要组成部分，随着人们对SAP免疫紊乱发病机制的不断认识，相信免疫治疗无疑是SAP治疗的重要方向。

参 考 文 献

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