异丙酚和氯胺酮持续静脉端输注对体外循环心脏直视手术中脑损伤的保护作用

李 清 罗向红 高美玲 杨亚婷 王贤裕

湖北医药学院附属太和医院麻醉科，湖北十堰 442000

体外循环（CPB）围术期发生的全身炎症反应、器官缺氧缺血再灌注、微气栓血栓栓塞、体温变化及氧合失衡等在术后的组织损伤及器官功能失调中起重要作用，尤其脑损伤对心脏手术患者术后神经系统功能恢复有重要影响。 因此CPB 期间的脑保护一直是研究者探讨的热点。本研究通过监测脑损伤标志蛋白S100β 蛋白和神经元性烯醇化酶（NSE）的围术期动态变化[1-2]，探讨异丙酚和氯胺酮对体外循环心脏直视手术的脑保护作用，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010 年11 月～2013 年8 月湖北医药学院附属太和医院（以下简称“我院”）收治的拟择期行CPB心内直视手术患者90 例，包括房间隔缺损、室间隔缺损、风湿性心瓣膜病等，年龄18～50 岁，男39 例，女51 例，心功能Ⅱ～Ⅲ级，ASAⅡ～Ⅲ级，无脑血管、糖尿病病史，肝肾功能未见异常。有高血压的患者15 例术前控制血压在正常范围。 剔除术前患脑血管病变、出凝血功能障碍以及CPB 时间超过150 min 者。所有入组患者在研究过程中均接受常规治疗，本研究均经我院伦理委员会通过，家属均知情同意并签署知情同意书。将90 例CPB 心内直视手术患者随机分为三组，每组30 例。 A 组为对照组，B 组和C 组为实验组，A 组常规CPB，不行氯胺酮/异丙酚持续静脉端输注，B 组在CPB 期间氯胺酮/异丙酚1∶1 混合1 mg/（kg·h）微泵持续静脉端输注，C 组在CPB 期间氯胺酮/异丙酚1∶1混合2 mg/（kg·h）微泵持续静脉端输注。

1.2 麻醉方法

麻醉前30 min 肌注吗啡0.15 mg/kg、东莨菪碱0.03 mg/kg。麻醉诱导静脉咪达唑仑0.1～0.3 mg/kg，芬太尼10～15 μg/kg，维库溴铵0.10～0.15 mg/kg。麻醉诱导后，常规桡动脉、右颈内静脉穿刺球部置管，用于监测平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）和采集血液标本，同时处理组患者行左颈内静脉穿刺逆行置管至球部采集脑静脉血标本。 麻醉维持以芬太尼10～20 μg/（kg·h），维库溴铵0.08～0.10 mg/（kg·h），辅以异氟醚1.0%～1.5%吸入，必要时追加咪达唑仑维持麻醉深度。德国进口体外循环机，西京鼓泡式氧合器，中度血液稀释（Hb 7～9 g/L），采用非搏动性灌注，浅低温鼻咽温（28～32℃），CPB 过程中MAP 维持在60～80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），体外循环机的灌注流量50～80 mL/（kg·min），冷晶停跳液（托马液）加局部低温保护心肌。 开放主动脉后酌情用多巴胺3～8 μg（/kg·min）及硝普钠适量维持循环稳定。 术中常规监测患者的心电图（ECG）、CVP、MAP、呼末二氧化碳分压（PETCO2）、血氧饱和度（SpO2）、温度（T）、尿量及动脉血气分析等参数。

1.3 观察指标

所有患者均在麻醉诱导后（TS1），CPB 结束后1 h（TS2）、24 h（TS3）、48 h（TS4）4 个时点各取颈内静脉血3 mL备检S100β 蛋白；在麻醉诱导后（TN1），CPB 结束后24 h（TN2）、48 h（TN3）、72 h（TN4）各取颈内静脉血3 mL备检NSE。 S100β 蛋白与NSE 均采用酶联免疫法测定。 所有病例均在麻醉诱导后（T1）、CPB 开始后5 min（T2）、CPB 低温稳定期鼻咽温（28～32℃）（T3）、复温至鼻咽温34℃（T4）及停CPB 后5 min（T5）5 个时点取颈内静脉血测定颈内静脉氧饱和度（SjvO2）。 血气分析结果均不以体温校正（α-稳态处理）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 15.0 软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较

90 例CPB 心内直视手术患者的年龄、体重、术前射血分数、CPB 时间、主动脉阻断时间、最低鼻咽温、平均灌注压差异均无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。 所有病例术后均痊愈出院。

2.2 三组各时间点S100β 蛋白和NSE 浓度变化比较

所有患者的血清S100β 蛋白值均在TS2升高，TS3回至基础值；血清NSE 值均在TN2升高，TN4回复基础值。与A 组比较，B 组和C 组TS2的血清S100β 蛋白值[（3.97±0.65）、（2.78±0.10）μg/L] 及TN2的血清NSE 值[（9.73±1.57）、（8.36±1.67）μg/L] 差异有高度统计学意义（P ＜0.01）。 C 组与B 组相比，患者TS2血清S100β蛋白及TN2血清NSE 水平差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2、3。 氯胺酮/异丙酚的剂量与TS2血清S100β 蛋白值呈负相关，相关系数r = -0.613，与TN2血清NSE值呈负相关，相关系数r = -0.519；与TS3血清S100β蛋白值及TN4血清NSE 值无相关性。

表1 三组一般资料比较（±s）

表1 三组一般资料比较（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

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表2 三组各时间点S100β 蛋白浓度变化比较（μg/L，±s）

表2 三组各时间点S100β 蛋白浓度变化比较（μg/L，±s）

注：与A 组比较，*P ＜0.01；与B 组比较，#P ＜0.05

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表3 三组各时间点神经元性烯醇化酶浓度变化比较（μg/L，±s）

表3 三组各时间点神经元性烯醇化酶浓度变化比较（μg/L，±s）

注：与A 组比较，*P ＜0.01；与B 组比较，#P ＜0.05

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2.3 三组患者各时间点SjvO2 变化比较

90 例患 者的SjvO2在T2～3升 高，T4时轻 度 降 低，T5回复基础值。 A 组与B、C 组比较，T3[B 组：（88.7±6.2）%；C 组：（89.8±7.5）%]、T4[B 组：（67.6±3.9）%；C 组：（69.3±4.3）%]SjvO2值差异有统计学意义（P ＜0.05），其他各时点组间比较差异无统计学意义（P ＞0.05），C 组与B 组比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。所有患者均无永久性中枢神经系统功能障碍。

表4 三组各时间点颈内静脉氧饱和度变化情况（%，±s）

表4 三组各时间点颈内静脉氧饱和度变化情况（%，±s）

注：与A 组比较，#P ＜0.05

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3 讨论

CPB 下心脏直视手术的主要并发症之一，其原因有CPB 围术期发生的全身炎性反应、缺氧缺血再灌注损伤、微血栓栓塞及氧合失衡等。 其中脑缺氧缺血再灌注损伤和氧合失衡是体外循环脑损伤的关键因素。 研究发现，在体外循环下心脏直视手术麻醉中选用合适的麻醉药和麻醉方案有利于脑保护[3-4]。异丙酚和氯胺酮是临床常用的静脉全麻药，研究表明异丙酚可抑制脑代谢和钙离子内流，减少兴奋性氨基酸毒性和自由基产生而达到保护脑作用；氯胺酮通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA 受体）而阻断与之相藕联的Ca2+通道，降低谷氨酸的兴奋性细胞毒性而减轻缺血缺氧性损害而发挥脑保护作用[5-6]。但目前异丙酚和氯胺酮对体外循环心脏直视手术中的脑保护作用尚未定论[7]。

S100β 蛋白主要存在于中枢神经系统的神经胶质细胞中，正常成人血清中检测不到S100β 蛋白的存在，当脑细胞损伤时（脑外伤、蛛网膜下腔出血、脑卒中及体外循环等），S100β 蛋白被释放至脑脊液和血液中，导致血清及脑脊液中S100β 蛋白浓度升高，超过0.5 μg/L 时即有病理意义，它主要反映神经胶质细胞的损伤程度[8]。 血清和脑脊液中S100β 蛋白浓度变化是判断神经系统损伤程度及评价各种脑保护措施的效果特异性指标[9-11]。 NSE 是存在于神经元的糖酵解途径关键酶，神经元损伤时被释放至脑脊液和血液中，脑脊液和血清中NSE 的变化是反映神经元损伤程度的标志物，而神经胶质细胞的损伤对其影响甚微[11]。S100B 蛋白和NSE 联合监测心脏术后患者，可敏感地检测出临床上检查不出的轻度脑损害[10]。 本实验中所有患者S100β 蛋白在TS2升高，NSE 在TN2升高，B 组和C 组TS2的血清S100β 蛋白值及TN2的血清NSE 值比A 组统计学降低。 表明CPB 引起一定程度的脑损伤，围手术麻醉期异丙酚和氯胺酮持续静脉端输注可减轻这种脑损伤，对CPB 期间的脑保护具有重要意义。

CPB 心脏直视手术的脑损伤主要与CPB 期间非搏动性血流、心脏房室腔和主动脉及人工心肺装置等形成的微气栓血栓栓塞，导致局部脑组织缺血缺氧性损伤和缺血再灌注后氧自由基大量产生释放及细胞内钙超负荷，兴奋性神经递质及γ-氨基丁酸（GABA）等抑制性神经递质的作用，引起一系列级联反应参与细胞损伤过程[12]。 谷氨酸是这些级联反应的重要启动因子之一，在谷氨酸诱导的多途径级联反应中，NMDA受体过度被激活起着重要的作用[13]。 临床上常用的静脉麻醉药氯氨酮与异丙酚均是NMDA 受体直接或间接非竞争性拮抗剂，研究发现氯胺酮和异丙酚均具有抑制兴奋性氨基酸产生和释放的保护作用，降低大鼠脑内天冬氨酸、谷氨酸及甘氨酸三种兴奋性氨基酸含量，抑制Ca2+内流，促进线粒体能量代谢恢复，从而减轻神经细胞急性水肿。 临床研究表明，在脑外伤手术中异丙酚和氯胺酮静脉复合麻醉不升高ICP，同时对脑代谢有明显抑制作用[14]。 脑缺血再灌注损伤引起能量代谢障碍、氨基酸释放等一系列生化级联反应在缺血后数秒或数分钟内既开始，氧自由基在再灌注后爆发形成。氯胺酮对脑缺血再灌注损伤的防治机制是与NMDA 受体通道复合物的苯环己哌啶调节位点（PCP）结合而阻断NMDA 受体反应，减少NMDA 受体介导的Ca2+内流从而抑制了细胞内Ca2+超载，并抑制缺血ATP 快速耗竭，维持线粒体膜的稳定，统计学减轻NMDA 受体过度激活所致的氧自由基损伤[12,15]。异丙酚脑保护作用机制是与GBAAA 受体的BD 识别位点结合，激动GABAA 受体产生抑制性突触后电流抑制Glu 受体激活，使突触后膜超极化，减少兴奋性氨基酸释放，并间接抑制NMDA 受体的激活，从而减轻脑缺血缺氧性损伤[13,16]，其脑保护作用包括：①清除自由基抑制脂质过氧化作用；②统计学降低脑葡萄糖代谢和氧代谢率；③抑制兴奋性氨基酸的产生和释放；④降低颅内压。 本研究基于氯胺酮和异丙酚各自的药理特性， 将二者联合应用于CPB 心脏直视手术，取长补短优势互补，发挥更强的脑保护效应，本研究结果发现，围术期氯胺酮和异丙酚能显著降低脑损伤患者血清S100β 蛋白和NSE 浓度，其作用效应有剂量依赖性，相比，B 和C 组T3～4期SjvO2值与A 组比较明显升高，表明异丙酚和氯胺酮持续静脉端输注能降低体外循环心脏直视手术中的脑代谢和氧耗量，对CPB心脏直视手术患者围术期有显著的脑保护效应。

[1] Yokobori S，Hosein K，Burks S，et al. Biomarkers for the clinical differential diagnosis in traumatic brain injury--a systematic review [J]. CNS Neurosci Ther，2013，19（8）：556-565.

[2] Stein DM，Kufera JA，Lindell A，et al. Association of CSF biomarkers and secondary insults following severe traumatic brain injury [J]. Neurocrit Care，2011，14（2）：200-207.

[3] Iwata T，Inoue S，Kawaguchi M，et al. Comparison of the effects of sevoflurane and propofol on cooling and rewarming during deliberate mild hypothermia for neurosurgery [J]. Br J Anaesth，2003，90（1）：32-38.

[4] Schell RM，Cole DJ. Cerebral monitoring：jugular venous oximetry [J]. Anesth Analg，2000，90（3）：559-566.

[5] Schifilliti D，Grasso G，Conti A，et al. Anaesthetic-related neuroprotection：intravenous or inhalational agents [J].CNS Drugs，2010，24（11）：893-907.

[6] Wang L，Jing W，Hang YN. Glutamate-induced c-Jun expression in neuronal PC12 cells：the effects of ketamine and propofol [J]. J Neurosurg Anesthesiol，2008，20（2）：124-130.

[7] Koerner IP，Brambrink AM. Brain protection by anesthetic agents [J]. Curr Opin Anaesthesiol，2006，19（5）：481-486.

[8] Parolari A，Alamanni F，Naliato M，et al. Adult cardiac surgery out comes：role of the pumptype [J]. Eur J Cardiothoral Surg，2000，18（5）：575-582.

[9] Tamura A，Imamaki M，Shimura H，et al. Release of serum S-100β protein and neuron-specific enolase after offpump coronary artery bypass grafting with and without intracranial and cervical artery stenosis [J]. Ann Thorac Cardiovasc Surg，2011，17（1）：33-38.

[10] Georgiadis D，Berger A，Kowatschev E，et al. Pedictive value of S100beta and neuron-specific enolase serum levels for adverse neurologic outcome after cardiac surgery [J]. J Thorac Cardiovasc Surg，2000，119（1）：138-147.

[11] Groom RC，Quinn RD，Lennon P，et al. Microemboli from cardiopulmonary bypass are associated with a serum marker of brain injury [J]. J Extra Corpor Technol，2010，42（1）：40-44.

[12] Engelhard K，Werner C，Eberspacher E，et al. The effect of the alpha 2 -agonist dexmedetomidine and the Nmethyl-D-aspartate antagonist S （+）-ketamine on the expression of apoptosis-regulating proteins after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats [J].Anesth Analg，2003，96（2）： 524-531.

[13] Gelb AW，Bayona NA，Wilson JX，et al. Propofol anesthesia compared to awake reduces infarct size in rats [J].Anesthesiology，2002，96（5）：1183-1190.

[14] Tai KK，Blondelle SE，Ostresh JM，et al. An N-methyl-D-aspartate receptor channel blocker with neuroprotective activity [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（6）：3519-3524.

[15] Shibuta S，Varathan S，Mashimo T. Ketamine and thiopental sodium：individual and combined neuroprotective effects on cortical cultures exposed to NMDA or nitricoxide [J]. Br J Anaesth，2006，97（4）：517-524.

[16] Sagara Y，Hendler S，Khoh-Reiter S，et al.Propofol hemisuccinate protects neuronal cells from oxidative injury [J]. J Neurochem，1999，73（6）：2524-2530.