化疗联合免疫调节优化治疗耐多药结核病的疗效观察Δ

邹良能，黄继义，叶志忠，翁建光，王人委，洪德群（.厦门市翔安同民医院，福建 厦门 360；.厦门大学附属第一医院，福建厦门 360）

结核病是以细胞免疫水平低下为特征的疾病［1］，患者的保护性免疫往往处于劣势。这在耐多药结核病（Multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）患者中的表现则更为突出，这些患者即使采用有效的抗结核化疗，有时也难以控制结核病的进展［2］。而且MDR-TB 患者的病程与免疫状态有着密切的关系。为此，笔者根据世界卫生组织（WHO）对MDR-TB治疗的指导原则［3］以及国内外的成功经验［4］，于2010年1月至2012年12月期间，采用含2种以上敏感化疗药物联合免疫调节方案优化治疗MDR-TB，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准

按照中华医学会结核科分会制订的MDR-TB 诊断标准，纳入年龄18～70 岁，确诊为MDR-TB，经规律的抗结核治疗1年以上痰菌仍持续阳性，至少对利福平、异烟肼2 种以上抗结核药物耐药的患者作为研究对象。共纳入患者88 例，其中男性52例、女性36例，均未合并糖尿病、矽肺、肿瘤、免疫性疾病等慢性病史，近期未使用过免疫调节剂。

1.2 分组与化疗方案

将88 例患者随机分为对照组（42 例）与治疗组（46 例）。两组抗结核方案均为6DT2LAm/12DT2L。其中，D 为对氨基水杨酸异烟肼，T 为利福喷丁，L 为左氧氟沙星，Am 为阿米卡星。两组剂量及用法均为：D 15 mg/（kg·d），口服，顿服；T 600 mg/次，2 次/周；L 0.2 g，2 次/d；Am 0.4 g，肌肉注射，1 次/d。前6 个月治疗组加用母牛分枝杆菌菌苗（M.vaccae），22.5 μg，1 次/周。

1.3 观察指标

1.3.1 痰菌检查：治疗前做痰涂片3次、痰培养1次，治疗中每2个月做痰涂片检查1次。痰菌阴转情况以连续2个月痰菌阴性者进行统计。

1.3.2 胸部影像学：参照1982 年全国肺结核病防治学术会议修订标准，每2个月拍胸片判断病灶情况，部分患者行CT检查判断空洞是否缩小或闭合。

1.3.3 常规检查：每2个月复查血常规及肝、肾功能。

1.3.4 免疫指标：治疗第3、6、12、24 个月分别查CD4、CD8 与CD4/CD8比值。

2 结果

2.1 症状改善情况

治疗18个月后，两组患者咳嗽、低热等症状改善率分别为76%、63%。

2.2 痰菌阴转情况

两组患者第6个月末痰菌阴转率分别为54.3%、40.5%；第个18 月末痰菌阴转率分别为65.2%、52.3%，两组患者差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者痰菌阴转情况Tab 1 Sputum negative conversion rate in two groups

2.3 影像学改变情况

疗程结束时，两组患者病灶显著吸收率分别为58.7%、45.2%；空洞闭合率分别为52.6%、42.9%。治疗组病灶吸收、空洞闭合程度均高于对照组，两组患者差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者影像学改变［例（%）］Tab 2 Changes in imaging findings in two groups[case（%）]

2.4 免疫指标

疗程结束后，治疗组患者CD4 显著升高（P＜0.001），CD8显著降低（P＜0.05），CD4/CD8比值显著升高（P＜0.001），免疫功能改善较对照组患者更为显著，见表3。

表3 两组患者免疫指标Tab 3 Immunological indexes in two groups

2.5 不良反应

治疗过程中，治疗组患者出现皮疹2例，对照组4例，抗过敏治疗后改善；治疗组患者出现转氨酶升高5例，对照组6例，保肝治疗后复查正常；治疗组患者出现肌注部位局部红肿2例、低热1例，对症护理后症状消失。

3 讨论

3.1 结核病耐药问题带来的严重影响

流行病学调查结果证实，结核杆菌耐药率与结核病的控制密切相关［5］。由于耐药结核病的治疗失败率较高，使得耐药结核杆菌的传染期长期存在，明显增加了其广泛传播的几率，给结核病防治工作造成严重的影响［6］。和非发酵菌耐药一样，结核病耐药尤其是耐多药问题越来越突出，成为一个突出的社会问题。MDR-TB疗程长、治疗难度大，一旦治疗失败将会引起严重的公共卫生问题［7］。因此，探索对MDR-TB的优化治疗策略是医药工作者的迫切使命。

3.2 化疗联合免疫治疗的原理与效果分析

MDR-TB 治疗的失败率明显高于敏感性结核病，尤其对利福平、异烟肼的耐药极大地影响了治疗效果。按照耐药结核病化学治疗指南（2009）的化疗原则，笔者制订了全程含左氧氟沙星的6DT2LAm/12DT2L 化疗方案，治疗组患者在前6个月加用M.vaccae。在目前化疗药耐药的严峻形势下，联合免疫调节剂治疗，是目前优化治疗的一种积极探索。WHO在结核病研究和发展战略规划中，提出化疗与免疫疗法相结合，M.vaccae 便是此规划中推荐的唯一免疫治疗剂。M.vaccae 富含与结核分枝杆菌相似的共同抗原，作为一种双向免疫调节剂，可抑制变态反应、增强细胞免疫功能［8］，既能促进T淋巴细胞转化及增殖，又能有效抑制结核杆菌感染引起的过强变态反应所致的病理性损害［9］。M.vaccae 与化疗药物联用的优势在于能加快痰菌阴转，促进病灶吸收、空洞闭合，有效优化化疗药物的治疗效果；不足是会增加治疗费用，部分有肌注部位局部红肿、低热等不良反应，但经对症护理后症状均消失。

综上所述，本组采用含2种以上敏感药物组成新的化疗方案，联合免疫调节剂M.vaccae优化治疗MDR-TB，取得了较好的疗效，痰菌阴转率和病灶吸收率都较对照组好。提示在合理的化疗方案的基础上，联合免疫调节剂是较为有效的优化治疗策略，值得临床推广。

［1］ 中华医学会.临床诊疗指南：结核病分册［M］.北京：人民卫生出版社，2005：187-191.

［2］ 初乃惠，罗永艾，朱莉贞，等.化疗加免疫长疗程方案治疗耐多药结核病的随机对照研究［J］.中国防痨杂志，2009，31（1）：10-14.

［3］ WHO.Treatment of tuberculosis：guidelines for national programmes［S］.3rd ed.Geneva：World Health Organization，2003.

［4］ 朱莉贞，傅瑜，初乃惠，等.利福类联合多种药物长疗程方案治疗耐多药肺结核［J］.中华结核和呼吸杂志，2006，29（8）：520-523.

［5］ 赵丽芹.复治肺结核的耐药性分析及防治措施［J］.临床肺科杂志，2013，18（4）：753-754.

［6］ 沈鑫，梅建，沈梅，等.耐药对肺结核病治疗效果的影响［J］.中国防痨杂志，2006，28（5）：309-312.

［7］ 肖和平，屠德华，朱莉贞，等.耐药结核病化学治疗指南：2009［J］.中国防痨杂志，2010，32（4）：181-196.

［8］ 罗永艾，卢水华，郭述良，等.母牛分枝杆菌菌苗在难治肺结核治疗中的作用［J］.中华结核和呼吸杂志，2000，23（1）：85-88.

［9］ Stanford J，Stanford C，Grange J. Immunotherapy with Mycobacterium vaccae in the treatment of tuberculosis［J］.Frontiers in Bioscience，2004，9：1701-1719.